Sterke bacterie buigt voor nieuw medicijn

Er komt een nieuw antibioticum op de markt dat resistente bacteriën te lijf gaat, waaronder de gevreesde ziekenhuisbacterie. Doordat het om een nieuwe chemische verbinding gaat, hebben de ziekteverwekkers nog geen kans gehad zich aan te passen....

HET Amerikaanse farmaceutische bedrijf Pharmacia & Upjohn onderzoekt in laboratoria en bij grote groepen patiënten het effect van zijn nieuwe antibioticum: linezolid. Het middel is een belangrijke doorbraak op het gebied van de infectiebestrijding, aldus prof. dr. Jan Verhoef. De Utrechtse medisch-microbioloog - die meedoet aan de wereldwijde studie naar linezolid - zei dit deze week in Berlijn op het tweejaarlijkse Europese congres van klinisch microbiologen.

Verhoef is hoofd van het Eijkman-Winkler Instituut voor microbiologie en infectieziekten van de Universiteit Utrecht. Volgens hem is het voor het eerst sinds twintig jaar dat er weer een geheel nieuw antibioticum op de markt verschijnt.

Onderzoek naar nieuwe antibiotica is pas de laatste vijf jaar weer goed op gang gekomen. De oorzaak van deze opbloei is dat resistentie tegen deze geneesmiddelen steeds vaker de kop opsteekt. Het beruchtste voorbeeld is de meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), ook wel de ziekenhuisbacterie genoemd.

Deze stafylokok, die iedereen met zich meedraagt maar bij zieke mensen wondinfecties, steenpuisten, bloedvergiftiging en longontsteking kan veroorzaken, is altijd al een zorgenkind geweest. In de jaren veertig ontwikkelde hij resistentie tegen penicilline, het eerste middel dat werd ingezet tegen infecties. Door mutaties ging de bacterie het enzym penicillinase maken, waarmee zij het antibioticum afbrak.

Onderzoekers probeerden vervolgens het penicillinemolecuul zo aan te passen, dat ook die resistente stammen de dans niet meer konden ontspringen. Het antwoord kwam in de jaren zestig met de komst van het antibioticum meticilline. De stafylokokken-infecties namen af maar nog geen tien jaar later ontwikkelde de bacterie wederom resistente stammen, nu tegen meticilline.

Inmiddels zijn deze gevreesde stammen wereldwijd verspreid. In sommige landen is 50 tot 80 procent van de aureus-bacteriën resistent tegen deze antibiotica. Nederland is met minder dan 1 procent een buitenbeentje. Verhoef: 'Dit hebben we te danken aan ons stringente beleid. We beperken het gebruik van antibiotica zodat resistentie minder snel kan optreden. En als in ons land een ziekenhuispatiënt een MRSA-infectie heeft, hetgeen enkele tientallen keren per jaar voorkomt, dan wordt die persoon meteen geïsoleerd. Dit doen we ook met personeel dat besmet is. Zo houden we de MRSA onder controle. Veel landen beginnen ons voorbeeld te volgen.'

Het laatste redmiddel tegen MRSA is het antibioticum vancomycine. Dit medicijn is niet alleen duur maar ook giftig. Bovendien zijn er al bacteriestammen gesignaleerd die ook hiervoor ongevoelig zijn. Ze hebben hun celwand zo aangepast dat het antibioticum vrijwel niet meer in hen kan binnendringen.

Volgens Verhoef is er nog geen sprake van totale resistentie. Hogere doseringen vancomycine hebben nog wel effect. Maar dan tast het middel de nieren aan. De Utrechtse hoogleraar spreekt dan ook van een paardenmiddel.

Niet alleen S. areus begint resistentie tegen vancomycine te ontwikkelen. Bepaalde enterokokken-stammen laten zich ook niet meer door dit middel om zeep helpen. Deze darmbacteriën dragen we allemaal met ons mee. Voor gezonde mensen zijn ze onschuldig, maar bij personen met een verminderde afweer, zoals transplantatiepatiënten of kankerpatiënten die een cytostaticabehandeling ondergaan, kunnen ze ernstige infecties veroorzaken.

Voor hen is het van levensbelang de bacteriën uit te schakelen. In de meeste gevallen lukt dit alleen nog met vancomycine. Maar bijvoorbeeld in de Verenigde Staten is al 20 procent van de enterokokken hiertegen resistent. Enkele besmette patiënten zijn daar overleden. In Europa is de vancomycine-resistentie onder de enterokokken nog heel laag.

Er zijn veel verschillende antibiotica op de markt. Wat het werkingsmechanisme betreft, gaat het slechts om vijf verschillende groepen. Zo vernietigt de ene groep de celwand van de bacterie, de andere verstoort de celwandopbouw, een volgende grijpt aan op DNA-niveau. Een vierde groep remt de werking van essentiële enzymen en de laatste pakt de eiwitsynthese aan. Resistentie tegen een bepaald antibioticum heeft meteen consequenties voor een hele groep. De soortgenoten in dezelfde groep medicijnen hebben dan geen of weinig effect meer.

Multiresistente bacteriën die op geen enkele groep antibiotica meer reageren, zoals de MRSA en sommige enterokokken-stammen, kunnen levensgevaarlijk zijn. Er is immers geen enkele therapie meer voorhanden. Met de komst van linezolid volgend jaar lijkt dit probleem voorlopig opgelost.

Linezolid behoort tot een nieuwe groep antibiotica: de oxazolidinones. Het is de eerste uit deze serie die beschikbaar komt. De voorloper van deze stof werd eind jaren tachtig door Dupont in de Verenigde Staten gesynthetiseerd. Het middel bleek enig effect te hebben op bacteriën maar het chemisch concern liet het op de plank liggen.

Pharmacia & Upjohn nam de patenten enkele jaren geleden over en ging aan het molecuul sleutelen. Het resultaat is een nieuw antibioticum dat alle bacteriën van een bepaalde hoofdgroep - waaronder de MRSA, de enterokokken en de longontsteking veroorzakende pneumokokken vallen - de nek omdraait. Bacteriën uit een andere hoofdgroep, waaronder de coli- en de Salmonella-bacterie, die een andere celwandstructuur hebben, laat het met rust. Dat is jammer omdat ook in deze hoofdgroep resistentie een probleem begint te worden.

Nu al, nog voor de registratie, is de werking van linezolid haarfijn bekend. Het middel pakt de eiwitsynthese van de bacterie bij de bron aan. Het boodschapper-RNA, dat de genetische informatie van het DNA doorgeeft, krijgt geen kans meer de noodzakelijke aminozuren te verbinden tot eiwitten. Zonder eiwitten kan een bacterie niet leven.

Inmiddels zijn wereldwijd enkele duizenden patiënten met linezolid behandeld. Eventuele bijwerkingen bleven beperkt tot tijdelijke verkleuring van de tong en huiduitslag. Volgens Verhoef kan linezolid, dat als pil of met een infuus kan worden toegediend, als een levensreddend middel dienen bij patiënten die besmet zijn met multiresistente bacteriën. 'Maar linezolid moet zich eerst nog op grotere schaal klinisch bewijzen. Bovendien ligt ook hierbij resistentie op de loer. Met antibiotica dwingen we de evolutie van bacteriën in een bepaalde richting, waardoor ze uiteindelijk toch weer de strijd winnen.'

Het lijkt er wel op dat de kans op resistentie kleiner is dan bij andere antibiotica. Onderzoekers hebben in laboratoria gekeken of er bij grootschalig kweken van diverse soorten bacteriën resistentie tegen linezolid optreedt.

Verhoef: 'Tot mijn grote verbazing hebben zij geen enkele resistente stam aangetroffen. Het kan zijn dat het bij linezolid langer duurt omdat er misschien meerdere mutaties binnen één bacterie nodig zijn om resistent ertegen te kunnen worden. Gaan we het middel massaal inzetten, dan zal die combinatie toch ooit optreden. Resistentie is uiteindelijk onvermijdelijk.'

Meer over