Fruitvliegen wijzen de weg naar de mens

Binnenkort zal het hele genenpakket van het fruitvliegje bekend zijn. Een belangrijke stap op weg naar de ontrafeling van het menselijk genoom....

DE ONTWIKKELINGEN in de moleculaire biologie gaan zo snel dat binnenkort naast het 'gen van de week' wellicht ook het 'genoom van de maand' gepubliceerd gaat worden. Genetici ontrafelen in sneltreinvaart het erfelijk materiaal van diverse organismen. Voor de analyse van de kleine chromosomen van eencelligen als bacteriën, algen en gisten draaien zij hun hand al nauwelijks meer om.

Eind 1998 werd het erfelijk materiaal van het eerste meercellige organisme in kaart gebracht: het precies 959 cellen tellende wormpje Caenorhabditis elegans. Een consortium van vele honderden onderzoekers onder gezamenlijke leiding van een Engels en een Amerikaans laboratorium had daar vele jaren monnikenwerk voor moeten leveren. In september vorig jaar werd op dezelfde manier het menselijk chromosoom nummer 22 in kaart gebracht.

De Amerikaanse genenjager Craig Venter van het biotechnologie bedrijf Celera Genomics verbaasde deze week vriend en vijand met de claim dat hij samen met onderzoekers van het Berkeley Drosophila Genome Project, ruim 97 procent van het erfelijk materiaal van het fruitvliegje Drosophila melanogaster heeft opgehelderd. Niet in enkele jaren tijd, maar in een maand of acht.

Daarmee is het zogeheten sequencen van het genoom in een nieuwe fase beland. De volgende complete set erfelijk materiaal die ontrafeld zal worden, is waarschijnlijk dat van de mens. Niet over tien, of vijf, maar binnen anderhalf jaar, voorspelt Venter. Hij beschouwt het analyseren van de vier fruitvlieg-chromosomen met hun 180 miljoen bouwsteentjes (de zogeheten basenparen) als een vingeroefening voor het echte werk.

De snelheid en de door de onderzoekers geclaimde efficiëntie van het in kaart brengen van het erfelijk materiaal van Drosophila lijkt een overwinning te zijn voor Venters aanpak. De gedreven, en vanwege zijn commerciële aanpak vaak verguisde genenonderzoeker, koos voor een radicaal andere techniek dan gebruikelijk. In plaats dat hij het genoom 'van voor naar achter' stapsgewijs ontrafelde - waarbij stukjes DNA worden opgekweekt om te kijken hoe ze in elkaar zitten - bedacht hij de shotgun-methode.

Daarbij wordt het totale DNA in willekeurige (elkaar deels overlappende) stukjes gehakt. Die stukjes worden eerst gesequenced: de basenvolgorde wordt bepaald. Daarna vergelijkt de computer de stukjes met elkaar. Op grond van overeenkomsten tussen begin en uiteinden van verschillende stukjes kan de plaats van die stukjes worden bepaald. Extra aanknopingspunten daarbij komen van wat al eerder bekend is over sommige genen in het fruitvlieg-genoom. De puzzel kan niet voor honderd procent worden afgemaakt; er blijft een aantal 'gaten' over.

Van het vliegen-genoom van 180 miljoen basenparen blijken op 120 miljoen basenparen de relevante erfelijke eigenschappen voor het fruitvliegje te liggen, verdeeld over zo'n 13.600 genen. De rest is junk-DNA zonder genetische informatie. Venter en de zijnen 'schoten' het totale DNA aan flarden tot ruim drie miljoen stukjes.

Het kostte hun vier maanden om die stukjes - volkomen geautomatiseerd - te sequencen. Daarna was dertien uur rekenwerk op een computer met vier parallelle processors genoeg om de juiste volgorde van de stukjes te bepalen. De onderzoekers blijven nog wel zitten met zestienhonderd gaten in het genoom met een totale lengte van 2,65 miljoen basenparen. Ze denken nog een jaar nodig te hebben om die gaten te dichten.

Het tot nu toe bereikte resultaat heeft de verwachtingen van de onderzoekers overtroffen. Vol moed kijken ze nu naar het menselijk genenpakket. Dat is twintig keer zo groot als het genoom van de fruitvlieg. Het hoofd van de informaticagroep van Celera Genomic, Gene Myers, denkt dat voor het maken van die menselijke puzzel drie maanden rekenen op een computerplatform met tien processors een vergelijkbaar resultaat zal opleveren.

De bijna volledige opheldering van het erfelijk materiaal van de fruitvlieg is een nieuwe stap op weg naar de ontrafeling van het menselijk genoom. Maar zijn de resultaten, nadat de worm al eerder onder het mes ging, niet méér van hetzelfde? Het is immers bekend dat er verschrikkelijk veel overlap is tussen het erfelijk materiaal van de verschillende soorten. De mens bijvoorbeeld, lijkt meer op een gistcel dat hem waarschijnlijk lief is.

Nee, zeggen Venter en de zijnen. Want uit een eerste vergelijking van het DNA van de fruitvlieg met dat wat reeds van andere soorten (inclusief de mens) bekend is, blijkt dat ongeveer de helft van de sequenties nieuw zijn en coderen voor genen met een onbekende functie.

Nee, zegt ook prof. dr. Ronald Plasterk, Nederlands pionier met C. elegans en directeur van het Gubrechtlaboratorium voor ontwikkelinsgbiologie in Utrecht. 'Net als een aantal eerder opgehelderde genomen, zoals dat van de bacterie E. coli, gistcellen en onze worm, is de fruitvlieg een modelorganisme waar heel veel van bekend is.'

Zoals eindeloos veel mutaties waarmee een relatie kan worden gelegd tussen uiterlijke kenmerken en genetische eigenschappen. Wat dat betreft is de fruitvlieg sinds vele decennia het paradepaardje van genetici. 'Het sequencen van het DNA van de orang-oetan zou daarom misschien interessant zijn omdat wij ervan afstammen. Wetenschappelijk is het dat nauwelijks omdat er weinig mutaties van de mensaap beschreven zijn', meent Plasterk.

Nu de genenkaart van steeds meer organismen bekend wordt, is de speurtocht naar de functie van die vele tienduizenden genen geopend. Genetische verschillen tussen dieren met rode of witte oogjes, met of zonder voelsprieten, met grote of kleine vinnen, geven daarvoor aanwijzingen. Maar ook een vergelijking van de genensequentie van verschillende diergroepen is daarvoor een belangrijk middel.

Daarom staan ook de chromosomen van laboratoriummuizen hoog op het lijstje van de DNA-sequencers. En sinds kort ook het genoom van de zebravis. Sinds Nobelprijswinnaar Christiane Nüsslein-Volhard van het Duitse Max Planck Instituut voor Ontwikkelingsbiologie haar aandacht verlegde van de fruitvlieg naar de zebravis, zijn ook van dit dier zeer veel mutaties in kaart gebracht. Samen met haar en John Sulston van het Engelse Sanger Centre wil Plasterk de zebravis in kaart brengen. Deze heeft een genenpakket dat ongeveer de helft is van het menselijke.

Plasterk erkent dat daaraan enig Euro-chauvinisme ten grondslag ligt. 'De Amerikanen hebben de analyse van het muizengenoom onder elkaar verdeeld en Europa heeft het nakijken. In feite blijft er nog maar één belangrijk gewerveld modelorganisme over: de zebravis.'

Voor delen van de vissen-chromosomen zal zeker de shotgun-benadering worden gebruikt. Het nadeel van shotgunnen is dat de computer niet goed overweg kan met het junk-DNA waarop geen genen liggen. Veel junk-DNA vermindert het houvast om sommige puzzelstukjes op de juiste plaats te kunnen leggen. De fruitvlieg heeft relatief weinig junk-DNA; zebravissen, muizen en mensen veel. Hoewel Venter en zijn collega's denken dat de daardoor ontstane problemen oplosbaar zijn, zal dat nog moeten blijken.

Plasterk vreest dat door de shotgun-benadering het menselijk genoom misschien nooit geheel in kaart gebracht zal worden. Want het leggen van de laatste ontbrekende puzzelstukjes vergt relatief veel werk en wordt daardoor te duur voor industriële genenjagers als Venter. Die laatste paar gaatjes zullen overblijven voor hobbyïsten en wellicht altijd wit blijven.

Is dat erg? 'Je kunt ze natuurlijk pas sequencen als je dat nodig blijkt te hebben', erkent Plasterk. 'Het is echter als het maken van een wereldkaart. Je kunt best besluiten om pas satellietfoto's van Tasmanië te maken als je erheen wilt, maar we willen die wereldkaart toch in één keer helemaal.'

Meer over