De konijnen maken plaats voor ketels

In april komt de registratie af van een biotechmiddel tegen de ziekte van Pompe, een zeldzame stofwisselingsziekte. In Geel komt een dure fabriek....

Broer Scholtens

Het Amerikaanse pharmabedrijf Genzyme heeft honderden konijnen in hetBelgische Geel de deur uit gedaan. Op de plaats van de konijnenhokken komengrote blinkende ketels van duizenden liters.

Geen stinkende keutels en stro meer, geen konijnen die moeten wordengemolken. In plaats daarvan stalen vaten omgeven door een complex netwerkvan pijpen, sensoren en computers, neergezet in stofvrije ruimtes.

Genetisch gedresseerde hamstercellen gaan straks in die hightech ketelshetzelfde kunstje doen als die genetisch gemanipuleerde konijnen, eenmedicijn produceren voor patiënten met de ziekte van Pompe, een moeilijkte diagnosticeren ziekte.

In Nederland zijn er een kleine honderd patiënten met die zeldzamestofwisselingsziekte van Pompe. Wereldwijd zijn dit er naar schatting vijf-tot tienduizend. Manifesteert de erfelijke ziekte zich in de eerstelevensmaanden, dan is de kans op overlijden nog voor het eerste levensjaargroot. Zuigelingen overlijden meestal aan een vergroot hart.

De meeste Pompe-patiënten krijgen pas als ze ouder worden last vanziekteverschijnselen, op kinderleeftijd, soms later in de pubertijd. Ookbij die minder progressieve vorm verslechtert de conditie van de patiënt,soms langzaam, soms snel. Dit is individueel: er zijn patiënten die alsnel in een rolstoel belanden, of ademhalingsproblemen krijgen. Er zijn erook bij wie dat proces langzamer gaat.

Patiënten met de ziekte maken te weinig (of geen) van een specifiekenzym aan, alfa-glucosidase. Dat eiwit speelt een belangrijke rol bij deafbraak van glycogeen. Dit koolhydraat voorziet spieren vanbewegingsenergie. Is de afbraak verstoord, door een tekort aan enzym, danstapelt zich glycogeen op. In lichaamscellen, in spierweefsel en in enkeleorganen.

Als eerste krijgen ademhalings- en skeletspieren te maken metglycogeenstapeling: patiënten kunnen zich daardoor steeds slechterbewegen. Ze krijgen op den duur ademhalingsproblemen. De meeste overlijdenvroegtijdig.

In 1996 slaagde het Leidse biotechbedrijf Pharming erin konijnen viagenetische manipulatie aan te zetten tot productie van het bewustePompe-enzym. Dat eiwit kon vervolgens uit de melk worden gehaald.Behandeling van zuigelingen - via een infuus, om de twee weken - leverdegoede resultaten op. Zij leven nog steeds, en hebben veel minder tot geenziekteverschijnselen.

Konijnenfabriek

Pharming, met inmiddels een grote konijnenfabriek in het Belgische Geel,kreeg de transgene techniek uiteindelijk financieel niet rond. Zo bleekonder meer dat de toedieningsdosis het veelvoudige was van wat eerst wasaangenomen. Konijnen als productiemiddel zijn dan minder geschikt: er zijner veel van nodig. Dat maakt de toch al dure eiwitproductie nog duurder.Het Nederlandse biotechbedrijf ging bovendien failliet.

Intussen was Genzyme, een van 's werelds grootste biotechbedrijven, eringeslaagd hamstercellen met genetische technieken aan te zetten hetzelfdete doen: de productie van het Pompe-eiwit.

De cellen vermenigvuldigen zich in een dikke soep met een precieze mixaan voedingsstoffen, onder meer suikers, zouten en groeifactoren. Algroeiende maken ze het gewenste eiwit.

Hamstercellen groeien optimaal in bioreactoren, volgens een procédédat al op grote schaal voor tientallen andere medicijnen worden toegepast.Eerst groeien ze in kleine, glazen vaten. Vervolgens wordt de celmassaovergebracht in almaar grotere stalen ketels, voor verdere kweek. Totuiteindelijk vaten van duizenden liters. Het uiteindelijke product, hetzuivere eiwit, wordt na enkele weken pruttelen uit de vloeibare massagehaald. Dat gebeurt in een reuze-centrifuge, gevolgd door filtratie.

In 1998 heeft Genzyme de fabriek in Geel uit de failliete boedel vanPharming gekocht, en daar nog een tijdje het Pompe-enzym gemaakt uitkonijnenmelk. Toen de celkweektechniek operationaal was, zijn de transgenekonijnen afgevoerd.

Genzyme maakt het Pompe-medicijn nu op twee locaties in de VS met behulpvan de celkweektechniek. Onder meer in de buurt van Boston.

Eiwit dat in de VS wordt gemaakt, wordt gebruikt voor de behandeling vanpatiënten wereldwijd, in het kader van onderzoek. Daar zijn inmiddels zo'ntweehonderd patiënten bij betrokken. De Amerikaanse farmaceut heeft eenkleine twee jaar geleden bij de Europese en Amerikaanse autoriteiten eenwetenschappelijk dossier overlegd met patiëntenonderzoeken, om officiëleregistratie te krijgen voor het medicijn.

Die Europese goedkeuring van regelgever EMEA komt begin april af, zegtWillem van Weperen, directeur van Genzyme Nederland. De autoriteiten in deVS volgen een maandje later, is de verwachting.

In Europa kan het middel dan aan patiënten worden voorgeschreven. Ineerste instantie wordt daarvoor de bestaande productiecapaciteit in de VSvergroot. Daarnaast investeert Genzyme 137 miljoen euro de komende jarenin de bouw van productiecapaciteit bij de vestiging in Geel, waar over tweejaar ook een medicijn tegen een speciale leukemie met diezelfdeweefselkweektechnieken zal worden gemaakt.

Het ontwerp van de Pompe-fabriek is af. De installaties zijn besteld.Ze zullen in de loop van volgend jaar worden afgeleverd. Na proefdraaienen uitgebreide goedkeuringsprocedures kan in 2009 in Geel het Pompe-middelMyozyme worden geproduceerd, verwacht Luc Kupers van Genzyme.

Kosten

Wat het Pompe-medicijn de komende jaren gaat kosten? Een behandeling300 duizend euro per jaar, verwacht Van Weperen. 'Met de ontwikkeling enproductie zijn hoge investeringen gemoeid', verklaart Van Weperen. Genzymeheeft naar eigen zeggen inmiddels een half miljard dollar in hetPompe-medicijn Myozyme gestoken. De investeringen in Geel de komende jarenzitten daar niet bij.

Vanwege het kleine aantal patiënten heeft het middel de status vanweesgeneesmiddel. Een verzoek tot vergoeding wordt binnen enkele wekeningediend bij de overheid. Dat zou in Nederland betekenen dat ziekenhuizendie het voorschrijven, zelf 5 procent moeten gaan betalen, de overheidfinanciert het overgrote deel van de kosten.

'Maar zelfs die 5 procent kan straks problemen geven', voorspeltGenzyme-directeur Van Weperen. 'Voor met name het Erasmus Medisch Centrumin Rotterdam. Dat heeft zich ontwikkeld tot wereldwijd kenniscentrum op hetgebied van de ziekte van Pompe. Daar zullen de meeste Nederlandsepatiënten worden behandeld, en dat drukt straks eenzijdig op hun budget.'

Meer over