Basenkennis

Deze week besloten de wereldleiders dat het Boek des Levens nagenoeg is voltooid. Pakweg 97 procent van de baseparen in het menselijke DNA is nu in kaart gebracht....

Maarten Evenblij

AFGELOPEN maandag vierden de Amerikaanse president Clinton en de Britse premier Blair een feestje. Als gastheren van twee toonaangevende, maar totaal verschillende genetische onderzoeksgroepen kondigden ze gezamenlijk aan dat 97 procent van het menselijk genoom - het genenpakket - in kaart is gebracht. Ze leken, officieel en via de satelliet, de strijdbijl tussen de twee rivaliserende groepen te willen begraven.

De twee trotse ouders aan de wieg van het kersvers in kaart gebrachte genoom zijn het commerciële Amerikaanse Celera Genomics en een consortium van zestien (universitaire) groepen uit de Verenigde Staten, Europa en Azië onder leiding van het Engelse Sanger Center in Hinxton bij Cambridge. De instituten vertegenwoordigen de twee uitersten in de wetenschap: de snelle, commerciële aanpak, die snel tot resultaten en patenten leidt, versus de degelijke, weloverwogen aanpak waarbij de resultaten voor iedereen vrij toegankelijk zijn.

In feite was de heugelijke geboorte van het menselijke genoom geen natuurlijke bevalling, maar een soort keizersnede, die gemakkelijk een paar maanden eerder of later had kunnen plaatsvinden. Want wat is nou 97 procent? Sommigen vrezen zelfs dat de - relatief kostbare - laatste procenten van het DNA nooit meer zullen worden opgehelderd. Politici en bestuurders mogen het glas hebben geheven, weinig gewone genetici zullen hun dagritme hebben laten verstoren door de aankondiging dat het boek met drie miljard A, C, T en G's op een haar na gereed is.

Want het echte werk moet nog beginnen, of beter: gaat gestaag voort. Dat is het zoeken naar de betekenis van de vele tienduizenden genen die liggen op de 23 paar menselijke chromosomen. Het is zelfs nog onbekend hoeveel genen het menselijk DNA bevat. Dertigduizend, menen de voorzichtigen. Een enkele durfal schat het aantal op het viervoudige.

Een gen is een stukje van het erfelijk materiaal dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van één soort eiwit. Het is een aaneenrijging van vier verschillende bouwsteentjes - de 'basen' adenosine, cytosine, thymine en guanine: A, C, T en G - die gezamenlijk het DNA vormen. Het menselijk genoom telt 23 van die zeer lange DNA-ketens. Deze soms honderden miljoenen basen tellende ketens zijn - opgerold en gekronkeld - de chromosomen. Daarvan heeft elke menselijke cel een dubbele set (één van de vader en één van de moeder), zodat er feitelijk 46 chromosomen zijn.

De volgorde waarin de basen in het gen liggen - de sequentie - bepaalt wat voor soort eiwit er gemaakt kan worden op basis van het gen. De eiwitten zijn de bouwsteentjes en de uitvoerders van de levensprocessen in de cellen. Nu is voor 97 procent bekend wat de basevolgorde van het menselijk genoom is. Maar er zijn nog veel onzekerheden, er zitten nog wat gaten in en sommige stukjes genoom zijn helemaal niet gedaan.

Het net gedrukte Boek des Levens, dat zo'n tweeduizend delen van Van Dales Groot Woordenboek der Nederlandse Taal aan letters telt (130 meter boekenplank) is onbruikbaar als men niet weet waar woorden en zinnen beginnen en eindigen, als men de taal waarin het is geschreven, niet kent en als onbekend is welke delen van de tekst betekenis hebben en welke onzin bevatten. Want naar schatting codeert slechts 5 procent van het DNA voor eiwitten. De rest bevat junk-DNA. Dat is onzin-DNA of in elk geval DNA waarvan men niet begrijpt waartoe het dient.

De uitdaging van de komende decennia is niet alleen om de junk van de echte informatie te scheiden, maar vooral om de informatie te ontcijferen en te koppelen aan de functie van het bijbehorende eiwit. Codeert een stukje DNA voor een eiwit dat de oogkleur bepaalt, het aanslibben van kransslagaderen stimuleert, cellen tot ongewenste deling aanzet of betrokken is bij gevoeligheid voor astma? Dat zijn de wezenlijke vragen die opgelost moeten worden.

'Het is een belangrijke mijlpaal, daar valt niets op af te dingen', meent ir. Onno van de Stolpe, directeur van het Leids-Mechelse gentechbedrijf Galapagos Genomics. 'Van 85 procent van het menselijk genoom waren de sequenties al op internet te vinden. Nu we op 97 procent zitten, zal er niet direct veel extra informatie komen. Nu begint het harde werk om de functies van de genen te vinden. Nu is het tijdperk aangebroken van de functional genomics.'

De eerste stap daarvoor is achterhalen welke genen in zieke cellen, zoals in tumoren of verkalkte aderen, actiever of juist minder actief zijn dan in gezonde cellen. De technieken om stukjes van die genen uit de cellen in handen te krijgen, zijn inmiddels bijna het experimentele stadium ontgroeid. Met zo'n DNA-fragment kan nu via zoekprogramma's in het computerbestand van de menselijke genenkaart het overeenkomstige gehele gen worden opgespoord.

Dat biedt aanknopingspunten om het gehele gen uit cellen te isoleren of zelfs chemisch te synthetiseren. Hebben de onderzoekers dat gen eenmaal handen, dan zijn er diverse methoden om de functie ervan te bestuderen. Galapagos Genomics zet daarvoor z'n kaarten op biologische assays. Dat zijn systemen waarin speciaal geselecteerde cellen klaarliggen in microscopisch kleine bakjes. Verpakt in een virus wordt het onbekende gen de cellen ingebracht, waar het actief wordt.

Het gedrag van de cellen kan veranderen onder invloed van een gen waarvan de functie nog onbekend is. Ze kunnen zich bijvoorbeeld gaan delen onder invloed van genen die de celgroei stimuleren. Andere celtypen rijgen zich tot buisjes aaneen onder invloed van genen die zijn betrokken bij de vorming van bloedvaten. Ook kunnen de cellen zo geprepareerd worden dat ze fluorescerend oplichten als hun vetstofwisseling wordt aangeschakeld, ze zelfmoordneigingen krijgen of er andere specifieke veranderingen plaatshebben. Robots meten geheel automatisch het effect. In duizenden micro-bakjes tegelijk.

Maar ook louter goed kijken naar het computerbeeldscherm zal onderzoekers al iets leren over de eigenschappen van diverse genen, voorspelt prof. dr. Jan Hoeijmakers, hoogleraar moleculaire genetica aan de Erasmus Universiteit Rotterdam. 'Slimme computermensen zullen op basis van de basenvolgorde zeer trefzeker voorspellingen kunnen doen over de structuur en de functie van een gen.'

Dat kan doordat de basenvolgorde van een onbekend menselijk gen sterk lijkt op die van een bekend gen uit bacterie, fruitvlieg, worm of muis. Maar ook doordat genen bepaalde sequenties bevatten waarvan bekend is dat ze vaak voorkomen bij bepaalde functies. Sequenties die er bijvoorbeeld op wijzen dat een eiwit actief is in de celkern, vastplakt aan het DNA, bouwsteentjes achter elkaar zet of naar buiten wordt getransporteerd.

'De kennis daarover wordt hoe langer hoe gedetailleerder. Op basis van de volgorde in het DNA zullen we zelfs iets kunnen zeggen over de manier waarop de eiwitten uiteindelijk worden gevouwen', zegt Hoeijmakers die onder meer het ontstaan van kanker en verouderingsprocessen onderzoekt. 'Een belangrijk deel van het functionele werk zal nu met de computer gebeuren en bevestigd worden in laboratorium en proefdieren.'

DE HELE denkwijze van de genetici zal moeten veranderen, meent prof. dr. Christine van Broeckhoven, moleculair geneticus aan de Universiteit van Antwerpen. 'Als je iets in het laboratorium gevonden hebt, zul je nu eerst naar de computer moeten gaan. Pas dan weer terug naar je lab.' Van Broeckhoven, specialist in de ziekte van Alzheimer, zocht na de bekendmaking van het nieuws direct op internet. Ze was teleurgesteld dat de nieuwe sequenties pas na de zomer op het net worden gezet. 'Het moest zo nodig voor de vakantie bekend worden gemaakt', zegt ze te midden van een paar volzinnen met daarin de woorden: geld, eer en Nobelprijs.

De mogelijkheid om via (overigens nog verre van volmaakte) computerprogramma's de in het laboratorium gevonden sequenties te kunnen vergelijken met die op het menselijke genoom en op eerder ontcijferde andere genomen, versnelt het onderzoek enorm, meent Van Broeckhoven. Want het beperkt het te onderzoeken gebied sterk. Ze waarschuwt echter voor te groot optimisme. 'Als je pech hebt, zul je toch nog twintig genen moeten uitzoeken. En als je helemaal pech hebt, vind je het gen niet eens, omdat het er totaal anders uitziet dan we verwachten.'

Want Van Broeckhoven voorziet dat het menselijke genoom een aantal verrassingen in petto heeft. De speurtocht naar de genen die verborgen liggen in het DNA, is immers gebaseerd op het huidige idee over hoe een gen er uit moet zien. Met welke sequentie het begint, waar het mee eindigt, hoe en in welke richting het wordt afgelezen.

'Dat is misschien maar een deel van de werkelijkheid, waardoor we stukken informatie missen', denkt Van Broeckhoven. Wellicht spreken we de taal van het DNA nog maar gebrekkig.

Vergeten wordt soms wel dat het nu opgehelderde genoom uit de cellen van slechts één persoon komt. Elk mens echter heeft zijn of haar eigen boek. Elk gen kan tientallen mutaties bevatten die functioneel zijn. 'Wij zijn bezig met een gen waarvan al vijftien functionele mutaties bekend zijn. Wil je die allemaal uitzoeken, dan ben je zo tien jaar verder', zegt prof. dr. Ferry Breedveld, hoogleraar reumatologie aan de Universiteit Leiden.

'Maar de aanpak via de menselijke genenkaart is wél de lijn. We kunnen nu gaan onderzoeken waar de verschillen zitten tussen mensen mét en mensen zònder reuma, of tussen patiënten met verschillende ziektebeelden. Zo kunnen we achterhalen welke delen van de chromosomen bij reuma betrokken zijn en uiteindelijk ook welke genen. Aanvankelijk zal dat vooral diagnostische betekenis hebben, later wellicht ook therapeutische.'

Uiteindelijk zal het gros van de nieuw gevonden genen, voor zover ze nog niet bekend waren in andere organismen, toch in het laboratorium getest moeten worden. Bijvoorbeeld met speciale muizenstammen waarvan het gen specifiek is uitgeschakeld of juist aangeschakeld. Dat is een tijdrovende en niet altijd succesvolle manier van werken.

De meeste onderzoekers menen dan ook dat het nog twintig tot veertig jaar zal duren voor de huidige provisorische genenkaart van de mens zal zijn omgezet in een functionele kaart van het menselijk genoom. Maar, relatveert Hoeijmakers. 'Vijftien jaar geleden was het ook absurd om te denken dat er in 2000 een kaart van het menselijk genoom zou liggen.'

Meer over