Neuzen aan de gentechnologie

Microbiologen van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam beginnen een bijzonder experiment. Daarbij krijgen gezonde vrijwilligers een genetisch gemanipuleerde bacterie in hun neusholte....

Door Ben van Raaij

Hij is klein, gemeen en zit bij een op de drie mensen in de neus.

De bacterie Staphylococcus aureus (S. aureus) leeft op huid en slijmvliezen van zijn menselijke gastheer, maar heeft een voorkeur voor het neus-epitheel.

Op zichzelf kan het micro-organisme daar weinig kwaad. Dat is anders als het via een wondje de bloedbaan bereikt. Dan kan het bij iemand met verminderde weerstand tot bloedvergiftiging leiden. Ook veroorzaakt S. aureus gemene steenpuisten, impetigo of krentenbaardbij kinderen, longontsteking en soms fatale hartklep-infecties.

Zulke bacteri infecties worden bestreden met antibiotica. Helaas hebben vele S. aureus-stammen daar resistentie tegen ontwikkeld. Dat is extra vervelend omdat die resistentie soms gepaard gaat met agressiviteit (virulentie) van het beestje. Gevreesd is bijvoorbeeldde MRSA (Methicilline-Resistente Staphylococcus Aureus), die zich in ziekenhuizen ophoudt en daar patien en medisch personeel bedreigt.

Alle reden om alternatieve strategiete ontwikkelen. Medisch biologen van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam doen daarom al enkele jaren klinisch onderzoek naar de manier waarop S. aureus de neus koloniseert.

Tot dusver gebeurde dat onderzoek met 'wilde' stafylokokken. Binnenkort worden echter ook genetisch gemodificeerde bacillen ingezet. Afgelopen woensdag heeft de Commissie Genetische Modificatie (Cogem) daarover een positief advies uitgebracht aan staatssecretaris Van Geel van VROM. Die zal nu naar verwachting snel toestemming geven voor het experiment.

'Het is een tamelijk uniek klinisch onderzoek', zegt dr. Alex van Belkum, een van de Rotterdamse microbiologen. 'Het loslaten in het milieu van genetisch veranderde micro-organismen gebeurt meestal in het kader van gentherapiebij patien met kanker, aids of de ziekte van Crohn. Maar wij zullen gezonde vrijwiligers inzetten.'

De proef zal, hoopt Van Belkum, bevestigen dat een samenspel van bacteri en menselijke eiwitten de neuskolonisatie bepaalt. Een Ierse groep microbiologen waar de Rotterdammers mee samenwerken, heeft namelijk in het laboratorium ontdekt dat een bepaald eiwit op de celwand van S. aureus clumping factor B, clfB de stafylokok helpt zich moleculair te hechten aan het neusslijmvlies van zijn gastheer. Het klikt zich vast aan het menselijk eiwit cytokeratine-10. Als het clfB-eiwit ook in de neus van proefpersonen een sleutelrol blijkt te spelen, biedt dit aanknopingspunten voor preventie.

Bij de stam die dit moet helpen aantonen, is het gen dat codeert voor clfB 'uitgezet' en vervangen door een gen voor resistentie tegen het antibioticum tetracycline. De gemuteerde stafylokok vormt geen clfB-eiwit meer, en kan zich dus niet hechten. Als het goed is, kan hij de neus dus minder goed koloniseren dan zijn 'wilde' neef. En omdat hij resistent is tegen tetracycline, is hij makkelijk op te sporen in kweekmonsters.

De bacteriestam wordt aangeleverd door prof. dr. Tim Foster van het Trinity College in Dublin. Een ideale samenwerking, aldus Van Belkum. 'De Ieren zijn de genetische sleutelaars. Wij hebbende klinische ervaring en het bijbehorend medisch-ethisch protocol.'

De proef is simpel. Eerst moeten de vrijwilligersneuzen met antibiotica worden ontdaan van bestaande S. aureus-kolonies en andere neusflora. Dan worden circa miljoen genetisch gemanipuleerde bacillen met een wattenstaafje op het neusslijmvlies aangebracht. Daarna wordt wekelijks gemeten of kolonisatie plaatsvindt en geen infecties optreden. Na drie maanden wordt de proef bedigd en de neus met antibiotische neuszalf ontsmet.

Een alternatief voor deze klinische proef is er niet, zegt Van Belkum. 'Het is de enige manier om de invloed van individuele eiwitfactoren te testen. Maar er zijn voldoende waarborgen. De genetisch gemodificeerde stafylokokken komen niet in grote hoeveelheden in het milieu terecht. En ze in het milieu komen, kunnen ze geen kwaad.'

Het is namelijk een niet-virulente, verzwakte stam, in Van Belkums woorden een 'kreupel beestje'. Klopt, bevestigt Foster vanuit Dublin. 'Deze laboratoriumstam wordt al sinds de jaren vijftig gekweekt. Hij mist de genen die coderen voor de giftige eiwitten die infecties kunnen veroorzaken. He doesn't stand a chance in the real world.'

Afgezien daarvan worden de proefpersonen zo uitgekozen dat er geen mensen uit risicogroepen bij zitten of mensen die contact hebben met intensive care-of nierpatien. Veiligheidshalve wordt begonnen met twintig vrijwilligers. 'Je weet immers nooit hoe dit soort proeven uitpakt', aldus Van Belkum, die zelf ook proefkonijn is.

Ongewenste verspreiding van de gemodificeerde bacteriis volgens Van Belkum zo goed als onmogelijk. Driekwart wordt meteen al na het inbrengen in de neus door de trilhaartjes op het epitheel afgevoerd. Ze komen weliswaar via de ontlasting in het milieu terecht, maar zijn dan al door het maagzuur gedood. Verder zal elke proefpersoon tijdens de test zo'n honderdduizend bacteridoor hoesten of niezen vanuit de neus in het milieu brengen. 'Ook dat levert geen risico's op.'

Hoezo? Besmetten ze anderen zo niet met stafylokokken? Nee, zegt Van Belkum, die kans is 'verwaarloosbaar klein'. Wie al drager is van een S. aureus-stam (30 procent van de mensen) is bijvoorbeeld beschermd omdat de verzwakte mutant de competitie nooit aankan. En de behandelde bacterie maakt al helemaal geen kans bij wie van nature kolonisatie-resistent is (eveneens 30 procent van de mensen).

Levert de ingebouwde tetracyclineresistentie geen problemen op, door onvoorziene interactie met 'wildtype' S. aureus-stammen? 'Het is zeer onwaarschijnlijkdat die resistentie ooit overspringt', stelt Foster, 'want daarvoor heb je transposons nodig, zelfoverdragende losse stukjes DNA. Ons gen zit echter helemaal ingebouwd in het chromosoom.' Overigens is al ongeveer 7 procent van de wilde stafylokokken resistent tegen tetracycline.

Adviescommissie Cogem lijkt de voorzorgsmaatregelen afdoende te vinden, al beklemtoont prof. dr. ir. Kees Zoeteman, voorzitter, dat het om een bijzonder onderzoeksproject gaat. 'Klinische toediening van genetisch gemodificeerde organismen via de neus i¿s nieuw. Maar bij elke proef heb je het risico dat er genetisch veranderde organismen vrijkomen in het milieu hier is hooguit de hoeveelheid wat groter.'

Toch vindt de Cogem blijkens het deze week uitgekomen advies de risico's voor mens en milieu verwaarloosbaar, mits expliciet proefpersonen worden uitgesloten die werkzaam zijn op een intensive care of dialyse-afdeling.

Van Belkum hoopt na de formele toestemming uit Den Haag snel te beginnen. Op naar een vaccin dat antibiotica kan vervangen? 'Een vaccin is hooguit een doel op lange termijn. Ik zou het al heel wat vinden als we bijvoorbeeld brandwonden-patien voor enkele weken konden vrijwaren van stafylokokken-infecties door ze gewoon met een simpel stofje in te smeren.'

Meer over