Leven door zelfmoord

Om een kant en klare baby of vlinder te vormen, worden veel lichaamscellen gemaakt, maar plegen er ook veel vrijwillig zelfmoord....

0S TERVEN OM TE kunnen leven. Deze paradox doet zich dagelijks vele honderden miljoenen keren in ons lichaam voor. Cellen sterven af, om plaats te maken voor andere. Ze worden niet vermoord door hun collega's, maar offeren zichzelf op, in een proces van altruïstische zelfmoord. Zo helpen ze voorkomen dat het lichaam ontregeld raakt en daardoor uiteindelijk zou kunnen sterven.

Geprogrammeerde celdood, of apoptose - Grieks voor het vallen van de bladeren - is een verschijnsel dat al rond 1900 werd ontdekt door embryologen. Een eeuw lang is het vergeten of als onbelangrijk afgedaan. Tot het begin jaren negentig plotseling mode werd en immunologen, celbiologen, biochemici en kankerspecialisten zich op het fenomeen stortten.

Nu al wordt apoptose door optimisten genoemd als de sleutel tot de grote doorbraak in de behandeling van tumoren. En immunologen zien er een mogelijkheid in ter genezing van ziekten van het afweersysteem en ter bestrijding van infecties.

Het aantal wetenschappelijke artikelen over deze celdood is de laatste vijf jaar exponentieel gestegen. 'Je krijgt geen artikel meer gepubliceerd als er niet het woord apoptose in voor komt', verzucht een celbioloog.

'In 1972 ontdekte ik in embryo's van muizen en mensen voor het eerst dat cellen geprogrammeerd afsterven bij de vorming van de neusholten', herinnert dr C. Vermeij-Keers, embryologe aan de Erasmusuniversiteit Rotterdam, zich. 'Geen enkel leerboek over embryologie beschreef dat fenomeen. Pas later ontdekte ik dat deze geprogrammeerde celdood al veel eerder was beschreven.'

Een cel die sterft door apoptose gaat wezenlijk anders dood dan een cel die het loodje legt door een giftige stof, een virus of door mechanische stress. Bij die gewone necrose raakt de cel lek en stroomt de inhoud naar buiten. Maar apoptose is een actief proces dat begint bij veranderingen in de celkern en dat een karakteristiek patroon volgt.

De dode, maar intacte cellen worden opgeruimd door speciale opruimcellen of vallen ten prooi aan kannibalisme door naburige cellen, die ze als voedsel tot zich nemen.

Zonder geprogrammeerde celdood zou er geen dierlijk of plantaardig leven op aarde zijn. Rupsen zouden niet in vlinders kunnen veranderen, donderkopjes zouden niet tot kikkers uitgroeien en een bevruchte eicel zou zich niet tot een mensje kunnen ontwikkelen. Zoals een beeldhouwer zijn ruwe model uit een rotsblok hakt en afwerkt door voorzichtig materiaal te verwijderen, zo wordt ook het levende organisme gevormd.

De structuur van een rups bijvoorbeeld, moet grotendeels veranderen, wil hij een vlinder kunnen worden. De cellen die de oude structuren vormden, sterven volgens een vaststaand programma af. Datzelfde geldt ook voor de ontwikkeling van een menselijk embryo. Dat is een voortdurend proces van celdeling, celgroei en celdood.

Vingers en tenen bijvoorbeeld, groeien uit een soort verdikking aan het eind van arm of been. De vingers zijn echter nog niet van elkaar gescheiden. Die scheiding geschiedt doordat de tussenliggende cellen afsterven. Gebeurt dat niet, dan blijven er (zwem)vliezen achter. Iets dat zo nu en dan bij baby's voorkomt.

Tijdens de ontwikkeling van een embryo worden allerlei organen aangelegd die later weer moeten verdwijnen. Zo heeft een menselijk embryo op bepaalde momenten ofwel kieuwen, of drie paar nieren of twee verschillende geslachtsorganen in aanleg. Door geprogrammeerde celdood blijven uiteindelijk alleen de organen over die gewenst zijn.

Ook bij de vorming van hersenen en zenuwstelsel speelt apoptose een cruciale rol. Er wordt namelijk een overmaat aan zenuwcellen gemaakt. Deze cellen groeien uit, op zoek naar bijvoorbeeld spiercellen om contact mee te maken. Lukt dat niet binnen een bepaalde tijd, dan sterven ze af.

AL IN HET VROEGSTE stadium van het embryo vind je celdood, heeft Vermeij-Keers geconstateerd. 'Dat enorm ingewikkelde menselijke lichaam moet uit een platte schijf worden gemaakt. Dat kan niet zonder apoptose.

'Het is een slim systeem. Als je het eenmaal weet, zie je het overal: bij de vorming van vingers, van oorblaasjes, de ooglens. Veel geboorte-afwijkingen zoals een hazelip of een open ruggetje zijn mede terug te voeren op een onvolledige apoptose van betrokken cellen. Er had al veel eerder aandacht voor moeten zijn. In mijn opleiding tot embryologe heb ik er nooit van gehoord, terwijl het proces toen wel bekend was.'

Bioloog dr J. van Dierendonck stuitte pas vijf jaar geleden op het verschijnsel celdood. Hij werkt bij de afdeling heelkunde van de Rijksuniversiteit Leiden aan een rattenmodel voor borstkanker. Hij en zijn collega's zagen dat de tumoren in de ratten in grootte afnamen als bepaalde hormonen in het bloed verminderden.

Van Dierendonck: 'Toch zagen we geen gewone necrose. En het leek alsof de tumorcellen ook flink deelden. We begrepen niet hoe de cellen zo snel konden verdwijnen. Tot een oude hoogleraar zei dat het apoptose was.' Sindsdien is Van Dierendonck gefascineerd door het verschijnsel.

De manier waarop cellen zelfmoord plegen, is nog lang niet opgelost. Wel is een aantal genen gevonden die cruciaal lijken te zijn, en in rap tempo komen onderzoekers met het ene eiwit na het andere dat een regulerende rol zou spelen.

Het zelfmoordcommando begint met een signaal. Dat kan van alles zijn: een hormoon dat zich aan de buitenkant van de cel bindt, het ontstaan van schade aan het DNA door straling of chemicaliën, of een interne wekker die afloopt. Soms kan ook het ontbreken van een signaal cellen aanzetten tot zelfmoord en er zijn ook signalen die juist voorkomen dat cellen in apoptose gaan.

In het laboratoriumwormpje C. elegans zijn drie genen gevonden die een doorslaggevende invloed hebben op de celdood. Eiwitten die ontstaan bij het activeren van de zogenoemde genen Ced-3 en Ced-4 blijken noodzakelijk voor het in gang zetten van de celdood, terwijl het eiwit afkomstig van het Ced-9-gen de apoptose juist remt.

Ook in hogere organismen zoals muizen, ratten en mensen zijn genen gevonden die sterk lijken op deze regulerende genen van C. elegans. Het Bcl-2-gen remt de apoptose, terwijl het p53-gen er juist noodzakelijk voor is.

Van Dierendonck: 'Opvallend is dat deze genen sinds vroeg in de evolutie bestaan. Het Bcl-2-gen, dat ontregeld is in sommige typen van menselijke bloedkanker, lijkt in structuur en functie heel sterk op het Ced-9-gen uit het platwormpje.'

Van het p53-gen denkt men dat het bij iedere celdeling betrokken is bij het beoordelen van de toestand waarin het erfelijk materiaal zich bevindt. Is dat beschadigd (bijvoorbeeld door straling of chemicaliën) dan stopt onder invloed van p53 de deling. Daardoor krijgt de cel de tijd om haar DNA te repareren.

Is alles in orde, dan gaat de celdeling verder. Zo niet, bijvoorbeeld doordat er te veel schade is, dan gaat de cel in apoptose. P53 fungeert dus als een soort schakelaar tussen leven en dood. Een fout in die schakelaar kan ernstige gevolgen hebben.

0E R ZIJN OOK NOGAL wat kankercellen die gestoord zijn in de activiteit van p53. Men denkt dat zulke cellen daardoor kunnen ontsnappen aan het zelfmoordmechanisme dat zou moeten optreden als een cel ontspoort. Een cel met een defect p53-gen in de huid (waar veel delingen optreden) zou zo gemakkelijk kunnen overleven en zich kunnen vermeerderen. Ook al heeft die cel door zonlicht veel DNA-schade opgelopen. Naar schatting heeft zestig procent van alle tumoren een verandering in het p53-gen.

Dr L. Smets, werkzaam bij het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam en hoogleraar experimentele oncologie aan de Universiteit van Amsterdam, richt zich net als Van Dierendonck vooral op het andere gen: Bcl-2, dat bij een verhoogde activiteit bescherming biedt tegen apoptose.

Smets: 'Bcl-2 blijkt zowel proliferatie (celdeling) van tumorcellen te kunnen stimuleren als apoptose. Is de proliferatie groter dan de celdood, dan krijg je een agressieve tumor. Is het tegenovergestelde het geval, dan is de tumor niet agressief. Blijkbaar is er een gevoelig regelmechanisme waarbij Bcl-2 betrokken is, dat leidt tot groei of juist dood.

Aan de Universiteit van Leiden richt dr M. Noteborn van de vakgroep medische biologie zich ook op Bcl-2. Hij werkt met virussen die een geprogrammeerde dood van hun gastheercellen kunnen beïnvloeden.

Een cel waarin een virus is binnengedrongen, zal de neiging hebben zichzelf om zeep te brengen voordat het virus kans gehad heeft zich te vermenigvuldigen. Het virus zal echter proberen om die altruïstische zelfmoord zo lang mogelijk uit te stellen.

Er zijn slimme virussen die dat doen door zich na het binnendringen in een cel te binden aan het eiwit van p53 en zo de apoptotische werking ervan te blokkeren. Andere virussen stimuleren de activiteit van Bcl-2 in de gastheercel of maken zelf eiwitten die op Bcl-2 lijken.

Niet bekend

'In menselijke tumorcellen met een verhoogde Bcl-2-activiteit kan apoptine celdood opwekken. Blijkbaar kan het door de celdood-remmende werking van Bcl-2 heen breken. Ook blijkt apoptine geen p53 nodig te hebben. Dus zelfs als deze sleutelregulator gestoord is, kan apoptine toch celdood induceren. Tot nu toe hebben we alleen experimenten in celkweek gedaan, maar in theorie heb je hier een veelbelovend middel tegen celwoekering in handen.'

In Nederland slaat de opwinding over apoptose snel om zich heen. 'Iedereen wil er nu aan werken', zegt dr J. Borst van het Nederlands Kanker Instituut. 'Apoptose blijkt een relatie te hebben met de celproliferatie en -differentiatie, waarvoor tumoronderzoekers zich sterk interesseren.

'Het is opwindend omdat hiermee weer een nieuw verband wordt gelegd tussen het immuunsysteem en kankeronderzoek. De genen en eiwitten die betrokken zijn bij apoptose blijken niet alleen een rol te spelen bij het ontstaan van tumoren, maar ze kunnen ook helpen om kanker juist te bestrijden.'

Borst werkt aan cellen van het afweersysteem (de T-cellen) die betrokken zijn bij het onschadelijk maken van door virussen geïnfecteerde cellen en tumoren. Ze doen dat onder meer door de ongewenste cellen zelfmoord te laten plegen.

0B IJ DE AANMAAK van de afweercellen ontstaan echter ook cellen die de eigen lichaamscellen te lijf zouden kunnen gaan. Die moeten koste wat het kost worden vernietigd. Daarom maakt het lichaam ze onschadelijk.

'Die afweercellen moeten dus een signaal krijgen dat ze vertelt zelfmoord te plegen. Het wonderlijke is dat de signalen een verschillende uitwerking hebben, afhankelijk van de ontwikkelingsfase waarin de T-cel verkeert. Blijkbaar is er een soort moleculaire schakelaar die zegt: nu wel en nu geen apoptose. Wellicht zijn er in de cel verschillende routes die tot apoptose leiden', denkt Borst.

Inmiddels is geaccepteerd dat celdood op grote schaal voorkomt in het lichaam. Sommigen denken dat alleen al bij de selectie van de juiste afweercellen honderdduizend cellen per seconde tot zelfmoord worden gedwongen. Drie weken geleden promoveerde de celbioloog dr E. Lindhout van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam op onderzoek naar de selectie van afweercellen.

Hij ontdekte dat bepaalde cellen in de lymfeklier (de folliculair dendritische cel, de FDC) een afweercel ervan kunnen weerhouden zelfmoord te plegen. Als de afweercel zich niet aan zo'n FD-cel kan binden, sterft ze onherroepelijk. Blijkbaar staat het zelfmoordcommando van deze afweercellen voortdurend op scherp.

'Dat is ook functioneel', meent Lindhout, 'want cellen die zich niet aan die FD-cellen kunnen binden, herkennen ook de parasieten niet, maar ze worden misschien wel geactiveerd door cellen van het eigen lichaam. Als ze zich ongebreideld zouden kunnen vermeerderen, kan dat leiden tot chronische ontstekingsreacties.'

Vandaar dat nu ook immunulogen warm lopen voor meer begrip over het mechanisme van apoptose. Bij reumatische artritis bijvoorbeeld, is sprake van een chronische afweerreactie tegen het eigen lichaam. 'Waarschijnlijk worden daar afweercellen die het eigen lichaam aanvallen niet goed uitgeschakeld. Als je die cellen alsnog zou kunnen aanzetten tot zelfmoord, zou dat kunnen helpen tegen reuma. Het Reumafonds betaalt nu mijn onderzoek, want men verwacht daar veel van apoptose.'

Maarten Evenblij

Meer over