Kweekvijver Bilthoven

Bij het Bilthovense bedrijf annex onderzoeksinstituut IsoTis wordt gewerkt aan het kweken van kunstmatig botweefsel. Dunne laagjes heeft men al onder de knie....

RIK NIJLAND

AAN DE MUUR van het vergaderzaaltje hangen nu nog de bewijzen van jarenlage wetenschappelijk arbeid: covers van geleerde tijdschriften met daarop fraaie microscopische reliëfopnamen van botmineralen.

'Dit', gebaart algemeen directeur prof. dr. Clemens van Blitterswijk van IsoTis, 'was vroeger de operatiekamer van een antroposofische kliniek. In juni zullen we het hier hebben omgetoverd tot een zogeheten clean room, zeg maar een proeffabriek voor het kweken van botcellen.'

Aan de lommerrijke dreven die net buiten Bilthoven het terrein doorsnijden van het voormalig ziekenhuis Berg en Bosch, wordt hard gewerkt aan een ruime verdubbeling van het nog prille bedrijf. De onderneming wil zich gaan toeleggen op het in het laboratorium kweken van menselijke weefsels die kunnen dienen ter vervanging van versleten onderdelen. Hoewel er ook kunsthuid wordt ontwikkeld, ligt de nadruk vooralsnog op bot. Over een paar jaar kunnen patiënten hier in het laboratorium reserve-onderdelen laten maken met behulp van hun eigen cellen. Een unicum in Europa. In de Verenigde Staten huist wel een concurrent van het Bilthovense bedrijf.

'Ons uiteindelijke doel', aldus Van Blitterwijk, 'is om in het laboratorium levende botcellen te combineren met kunstmaterialen, dat kan een oplosbaar keramiek zijn of een polymeer, op een zodanige wijze dat het uiteindelijke implantaat zich op zo natuurlijk mogelijke wijze inpast in het lichaam en het kunstmateriaal langzaam in het lichaam oplost.' In een aantal tussenstappen hoopt IsoTis dit doel te bereiken.

Het bedrijf is een initiatief van prof. dr. K. de Groot, hoogleraar biomaterialen aan de Universiteit Leiden, en Van Blitterswijk, universitair hoofddocent bij dezelfde groep en bovendien deeltijdhoogleraar in Twente.

In 1994 besloten de beide initiatiefnemers de stap naar een eigen bedrijf te wagen. De financiering van het onderzoek speelde daarbij een rol maar ook de wens alle ideeën daadwerkelijk om te zetten in producten. Ze verwierven de locatie in Bilthoven, en in 1995 volgde samen met dr. Jeff Schakenraad van de Rijksuniversiteit Groningen de oprichting van BioScan, een controlebedrijf voor implantaten. Dat gaat na of er bijvoorbeeld giftige stoffen uit implantaten vrijkomen. Het bedrijfje, dat inmiddels vijftien mensen te werk stelt, bood Van Blitterswijk en De Groot de opstap voor de oprichting van IsoTis.

Dit gebeurde in het najaar van 1996. Toen de financiering rond was, werd medio 1997 het eerste personeel aangetrokken. Inmiddels zijn er veertig medewerkers in dienst. Eind volgend jaar zal dat aantal waarschijnlijk zijn verdubbeld.

Inmiddels is een eerste succes geboekt. Het bedrijf sleepte als leider van een onderzoeksconsortium een Europese miljoenensubsidie in de wacht voor het ontwikkelen van dragend bot.

De lange aanlooptijd binnen de veilige universiteitsmuren gaat binnenkort ook op een ander terrein zijn vruchten afwerpen. Begin volgend jaar wordt namelijk in het academisch ziekenhuis in Maastricht begonnen met klinisch onderzoek aan een eerste vinding van het bedrijf, titanium kunstheupen die zijn overdekt met calciumfosfaat. Een product dat nog ver afstaat van de uiteindelijke doelstelling van IsoTis - het werken met levende cellen en oplosbare kunststoffen - maar volgens Van Blitterswijk wel een stap in die richting. En bovendien een duidelijke verbetering van de bestaande technologie.

Naast de aloude metalen kunstheup, die werd vastgelijmd met een soort tweecomponentenlijm, is er al geruime tijd een heup op de markt met een coating van calciumfosfaat die bij een temperatuur van tienduizend graden erop wordt gespoten. Het idee daarbij is dat deze kunstheup met botmineraal van nature vastgroeit aan het overige bot.

Volgens Van Blitterwijk kleven hier enkele belangrijke nadelen aan. Zo lijkt het gevormde laagje maar ten dele op echt botmineraal en er raken soms stukjes los van de calciumfosfaat-coating. Een ander bezwaar is de hoge fabricage-temperatuur. Daardoor kunnen er geen organische stoffen in de coating worden verwerkt, constateert hij.

Van Blitterswijk: 'Wij zijn daarom gaan werken aan coatings die worden gevormd op een manier zoals dat ook in de natuur gebeurt. Op een voorbehandelde heup laten we in een glazen vat met water met daarin calcium en fosfaat bij 37 graden celsius heel kleine kristalletjes groeien. Daardoor krijg je een coating die qua kristalstructuur en calcium- en fosfaatgehalte veel weg heeft van het natuurlijke botmineraal.'

Maar daarmee is men er nog niet. Uiteindelijk is namelijk niet het laagje zelf van belang, maar het feit dat het mineraal oplost in het lichaam.

'Je krijgt daardoor net buiten het implantaat een hoge concentratie van calciumfosfaat. Dat slaat samen met alle van nature al aanwezige eiwitten weer neer op het implantaat, en dát laagje is écht botmineraal. Dat wordt door de botcellen herkend, waardoor het bot over het implantaat heen groeit. Dat proces lukt echter alleen goed als je begint met een goede coatingstructuur.'

Maar het kan nog mooier. Zo zouden er aan de coating speciale eiwitten, zogeheten botgroeifactoren, kunnen worden toegevoegd die botcellen in de omgeving stimuleren bot aan te maken. Heel potente stoffen. De eerste patiënten die volgend jaar in Maastricht een IsoTis-kunstheup krijgen, zullen het echter nog zonder moeten stellen. Het gebruik van deze stoffen bij de mens is in dit geval nog niet toegestaan.

'Dit is nog maar het begin. Je bent een overdreven optimist als je denkt met een enkel eiwit precies de reactie te krijgen die je wilt. In het lichaam is een ingewikkeld samenspel van factoren verantwoordelijk voor de botvorming. Eigenlijk zou je wel tientallen eiwitten in de coating willen stoppen en op verschillende momenten vrij laten komen, maar daar zou je eeuwen mee bezig zijn. In botcellen zijn al die hulpmiddelen echter van nature voorhanden.'

De volgende stap bij IsoTis is dan ook om implantaten te voorzien van een coating met daarin botcellen van de patiënt zelf. Daartoe worden uit zijn beenmerg de zogeheten voorlopercellen gehaald. Die worden vervolgens via weefselkweek vermenigvuldigd en overgebracht op de coating van het implantaat. Daarna wordt het medium veranderd zodat deze cellen zich gaan ontwikkelen tot botcellen, die vervolgens een dun laagje patiënteigen bot op het implantaat vormen.

Met deze zogeheten osteovitrotechniek verwacht Van Blitterswijk ook een ander probleem uit de wereld te helpen. 'Je moet vaak het bot om de heup heen ook kunnen herstellen. Zeker als een kunstheup na tien of vijftien jaar moet worden vervangen. Daarvoor bestaat nu ook wel materiaal, bijvoorbeeld calciumfosfaat of gemalen bot van een andere plaats in het lichaam, maar het vastzetten daarvan is een groot probleem. Schroeven werken slechts tijdelijk. En donorbot is erg schaars en geeft bovendien de kans op infecties. Wat wij proberen te maken, moet door de chirurg makkelijk vorm gegeven kunnen worden en vervolgens moet het doorgaan met zelf bot aanmaken.'

IsoTis experimenteert daarom met allerlei kunststoffen, zoals afbreekbaar keramiek en een zetmeel-polymeer dat is ontwikkeld voor afbreekbare koffiebekertjes. Door in dergelijke dragermaterialen botcellen te laten groeien, wordt geprobeerd een levend vulmiddel te creeren dat de chirurg kan gebruiken voor botherstel. Daarbij is het de bedoeling dat het dragermateriaal weer langzaam oplost in het lichaam, zodat uiteindelijk alleen eigen bot overblijft. 'Dat is het ideale biomateriaal. Het verdwijnt waarna het lichaamsweefsel het weer overneemt.'

Voor een volgende fase in het onderzoek heeft IsoTis onlangs een Europese miljoenensudsidie in de wacht gesleept. Dan zal worden geprobeerd of met deze methode ook omvangrijker stukken bot kunnen worden gemaakt die direct een flinke belasting kunnen doorstaan. Kunst daarbij is de afbraak van het dragermateriaal en de groei van het bot nauwkeurig op elkaar af te stemmen.

Van Blitterswijk: 'Hoe dat onderzoek aan lastdragend bot gaat verlopen, is nog onduidelijk. Het is op de rand van wat kan. Maar het kweken van cellen op materialen, dat moet in 2001 ontwikkeld zijn. In juni staat hier een proeffabriek waar voor duizend patiënten per jaar een heup volgens de osteovitrotechniek kan worden geproduceerd.'

Bedrijf uit noodzaak

'We móesten eigenlijk wel bedrijfsmatig aan de slag. Voor het produceren van nieuwe implantatieweefsels heb je veel geld nodig', aldus prof. dr. Clemens van Blitterswijk van IsoTis. 'Universiteiten zijn daar niet op toegesneden. Twintig jaar geleden, toen dit onderzoek opkwam, was dat niet anders. Er is wel geld voor al heel lang bestaand, duur onderzoek, maar voor nieuwe dingen is het moeilijk om de financiering rond te krijgen.'

De financiële toekomst werd een aantal jaren geleden wel erg nijpend toen de medische faculteit in Leiden bij een zoveelste bezuinigingsronde overwoog het onderzoek aan biomaterialen te schrappen. Wel bleef de leerstoel van Van Blitterswijks collega dr. Klaas de Groot in stand. In overleg bleek privatisering een uitkomst.

Van Blitterswijk: 'De budgetten zijn weinig flexibel. Voor iets nieuws ben je dan ook aangewezen op de tweede of derde geldstroom. En ook die zijn niet groot in Nederland. Bij IsoTis zitten we op ruim tien miljoen gulden per jaar voor onderzoek. Dat is natuurlijk voor een Nederlandse onderzoeksgroep erg veel. Daarvoor hoef je dan ook niet bij NWO aan te kloppen.

'Als bedrijf krijg je de financiering wel rond. We konden geldschieters laten zien dat voor ons onderzoek weliswaar een hoog budget nodig is, maar dat het op termijn vanuit economisch oogpunt interessant is.

'Doordat we in Bilthoven ook aio's gaan opleiden, worden we een hybride bedrijf', zegt Van Blitterswijk. 'Voor ons heeft dat zeker voordelen. Een bedrijf als IsoTis, waar zoveel onderzoek moet worden gedaan, kun je niet runnen zonder mensen die vier jaar lang heel geconcentreerd aan een onderwerp kunnen werken. Om die reden betalen we ze meer dan de universiteit.'

'Het enige dat hier voor aio's anders is, is dat er veel nadrukkelijker dan bij een universiteit aan octrooien wordt gedacht. We doen tien of vijftien patentaanvragen per jaar, maar het uitganspunt is: alles wordt gepubliceerd, ook als het ons niet uitkomt.'

Meer over