Er zit meer tussen de genen

De genenkaart van de mens krimpt. Maar dat we nauwelijks meer genen hebben dan een nederige platworm zegt weinig. Het gaat erom hoe ze worden aangestuurd....

Door Ben van Raaij

De mens heeft nog veel minder genen dan gedacht. Gingen onderzoekers er tien jaar geleden van uit dat we zo'n honderdduizend genen hebben, het Human Genome Project wees enkele jaren geleden uit dat het er 35 duizend zijn. Vorige week werd bekend dat het er slechts 22 duizend zijn.

Het nieuws, gepubliceerd in Nature, kwam voort uit een vergelijking van de vorig jaar gepubliceerde 'gouden standaard-versie' van de menselijke blauwdruk en een eerdere kladversie. De onderzoekers wijten de te hoge eerdere schatting aan de onnauwkeurigheid van de toen gebruikte sequencing-technieken, zoals whole genome blasting.

De verbeterde genenkaart dekt ruim 99 procent van het voor eiwitten coderende deel van het DNA, met een nauwkeurigheid van 99,999 procent. In totaal zijn nu 19.599 genen aangetoond, plus nog eens 2188 waarvan het bestaan aannemelijk is. Perfect is de kaart niet: er zijn nog 341 gaten, maar dat waren er eerst zo'n 150 duizend.

Alles goed en wel, maar hoe kan het dat een zo complex, cognitief begaafd wezen als de mens is opgebouwd op basis van slechts 22 duizend bouwstenen, niet meer dan die van een muis, een koffervis of een simpele platworm?

'Je kunt het ook omdraaien', zegt prof. dr. Gertjan van Ommen, geneticus, oud-voorzitter van de Human Genome Organization (HUGO) en directeur van het Centre for Medical Systems Biology aan het Leids Universitair Medisch Centrum, dat onderzoek doet naar complexe ziekten als Alzheimer, reuma en Duchenne. 'Andere organismen zijn complexer dan we dachten.'

Van Ommen vergelijkt het met pc's: het basale ontwerp van een reutelende Commodore 64 uit de jaren tachtig is niet veel anders dan dat van de nieuwste Pentium IV-pc. Wel zijn schakelingen en specificaties sterk verbeterd.

'Staar je niet blind op het aantal genen. Er bestaat een hoefijzerkrab die dertig keer zoveel DNA heeft als een mens. Bouwplan en bouwstenen van hogere en lagere organismen, zoals de basis-architectuur van de cel en de daarvoor verantwoordelijke genen, zijn in principe vergelijkbaar. Wel leidt de evolutie tot meer complexe organisatiegraden. We hebben betere bedrading dan een muis of een platworm.'

Het gaat niet om het aantal genen, maar om de manier waarop ze worden aangestuurd. 'Regulatie is alles', verklaarde geneticus Tim Hubbard van het Sanger Institute in Cambridge vorige week. Hij vergeleek het gen met een Zwitsers zakmes, dat op talloze manieren kan worden gebruikt afhankelijk van het dingetje dat je uitklapt.

De sleutel tot complexiteit, legt Van Ommen uit, zit vooral in de ruimte tussen de genen. 'Slechts 2 procent van het DNA codeert voor eiwitten. Die andere 98 procent, het junk-DNA, bevat regelsystemen om genen op het juiste moment op de juiste plek in de juiste mate tot expressie te brengen. In het spierweefsel van een zes weken oud embryo. In immuuncellen, wanneer we koorts hebben. In onze stofwisseling, als ons voedingspatroon verandert.'

Die regelsystemen bevatten ook een deel van het organisatieplan van organismen. 'Een Deense dog en een chihuahua behoren tot dezelfde soort, ze hebben vrijwel hetzelfde DNA en hun chromosomen zijn nog hetzelfde. Toch is hun lichaamsbouw volstrekt anders.'

Overigens lijkt veel junk-DNA inderdaad te missen. Als je grote stukken ervan verwijdert uit een muizenstamcel, krijg je toch een schijnbaar normaal functionerende muis, althans in het laboratorium, bleek eveneens vorig week in Nature. En in hetzelfde nummer stond ook dat een bepaalde koffervis (fugu) een genoom heeft dat acht keer kleiner is dan dat van de mens, maar toch evenveel genen bevat. 'Zoogdiergenomen zijn dus niet altijd compact.'

Aanknopend bij het Zwitsers zakmes geeft Van Ommen nog een reden waarom het aantal genen relatief is. Elk gen bestaat uit exons, coderende stukjes DNA die anders tot uitdrukking komen afhankelijk van hoe ze worden afgelezen (zie kader). 'Sommige genen hebben honderden van deze splice-vormen. Dat is gemiddeld anderhalf gen voor de prijs van een! We hebben dus eigenlijk minstens 33 duizend genen.'

Dat zie je bij de erfelijke spierziekte van Duchenne, waarnaar Van Ommens groep veel onderzoek doet. Het bewuste gen, dat codeert voor het spiereiwit dystrophine, heeft liefst 2,5 miljoen bouwstenen. Maar de code voor het eiwit heeft er maar elfduizend. 'Het resterende deel van het gen is schoudervulling.' En dat bevat onder meer een tiental afleesopties, waardoor wel twintig varianten van het eiwit kunnen worden gemaakt. Dat maakt meerdere mutaties mogelijk, waardoor Duchenne meerdere vormen en gradaties kent.

En er is m, zegt Van Ommen. Zijn groep publiceerde samen met buitenlandse collega's onlangs in Nature Genetics en Science een ontdekking die een nieuwe dimensie geeft aan het menselijk genoom. Dankzij verbeterde kwantitatieve detectietechnieken hebben ze een nieuwe vorm van genetische variatie aangetoond die van grote betekenis lijkt voor ziekte en gezondheid, andere individuele eigenschappen en mogelijk de evolutie: de duplicons.

Duplicons zijn grote, vrijwel identieke stukken DNA die op meerdere plaatsen in het genoom te vinden zijn en die soms zo groot zijn dat ze hele genen compleet met het bijbehorende regelsysteem omvatten. Bij de mens gaat het naar schatting om ruim 5 procent van het genoom. Ruim de helft van die duplicons bevat intacte genen.

De aanwezigheid van meerdere kopievan een gen oefent volgens Van Ommen invloed uit op de werkzaamheid ervan en kan individuele eigenschappen verklaren. 'We zien bij die duplicons een enorme variatie van mens tot mens, terwijl we in onze genen vrijwel niet verschillen. We hebben al honderden van deze duplicaatstukken ontdekt, waarvan maar 10 procent bij meer dan 10 procent van de mensen voorkomt en de overgrote meerderheid maar bij individu is gevonden.'

De duplicons zitten vaak bij minder stabiele plaatsen van het chromosoom: de uiteinden (telomeren) of het hart (centromeren). Dat is een aanwijzing dat deze 'stencilfouten' nog niet hecht verankerd zijn in het genoom. Van Ommen en zijn collega's vermoeden dan ook dat duplicons een 'enorme bron van functionele variatie' en daarmee een 'dynamische broedplaats voor nieuwe genen en functies' zijn.

Het is een veelbelovende aanvulling op het evolutiemodel. Tegenover de kwalitatieve genetische variatie door mutaties in de volgorde van de bouwstenen van de genen, de single nucleotide polymorphisms (SNP's), staat dan de kwantitatieve variatie in het aantal kopievan hele stukken DNA, de copy number polymorphisms (CNP's). En veel vermeende SNP's zijn in werkelijkheid CNP's, zegt Van Ommen. 'Vooral die kwantitatieve variatie bepaalt verschillen in activiteit van genen.'

CNP's zijn kortom de 'evolutionaire boetseerklei bij uitstek'. 'Een gemiddeld gen bevat twintig-tot vijftigduizend bouwstenen. De kans dat er met mutatie in een stukje van pakweg twintig basenparen iets functioneel verbetert is miniem, een oud probleem in de evolutietheorie. Het kneden van hele genen compleet met regelsequenties schiet natuurlijk veel beter op.'

Segmentele duplicatie lijkt dan ook een belangrijke rol te spelen bij de 'geboorte' en 'dood' van genen. Zo laat de vorige week gepubliceerde nieuwe genenkaart zien dat we via duplicatie zo'n duizend genen meer hebben gekregen dan muizen en ratten, onder meer ten behoeve van reproductieve functies, zoals onze langdurige zwangerschap. Omgekeerd zijn ook 33 bijna intacte genen gevonden die door mutatie gestopt zijn met werken. Deze pseudogenen zijn vooral verbonden met de reuk.

De nieuwe inzichten hebben een bijkomend voordeel, denkt Van Ommen. 'Het gaat bij ziekte en gezondheid niet meer om goede of slechte genen - met alle angst voor stigmatisering en uitsluiting door verzekeringen van dien - maar om meer of minder kopievan op zichzelf normale genen. Dat klinkt toch een stuk minder beladen.'

Meer over