Drosophila's comeback

Sinds de jaren zestig leek de klad te zijn gekomen in de populariteit van de fruitvlieg onder genetici. Zo'n insect is immers geen muis of mens....

BEHALVE de erwten van de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel zijn er geen organismen die meer belangstelling kregen van genetici dan het fruitvliegje. Toegegeven: muizen en ratten zijn als proefdieren eveneens geliefd bij onderzoekers van erfelijk materiaal en ook de eencelligen E. coli en gist zijn populair, zij het pas enkele decennia. Maar er zijn weinig beestjes waarvan zoveel van de genen bekend is als van Drosophila melanogaster: de fruitvlieg.

Toch is het diertje sinds de jaren zestig wat op de achtergrond geraakt. Onderzoekers hadden de neiging zich te concentreren op andere organismen, omdat ze daar meer van verwachtten. Drosophila is echter bezig aan een comeback, zeker nu de Amerikaanse genenjager J. Craig Venter zijn zinnen op het beestje heeft gezet.

Wat in de jaren dertig begon als eenvoudige Mendeliaanse kruisingsproefjes tussen vliegjes met rode en witte oogjes, liep uit op een waar circus van dieren met de meest uiteenlopende en bizarre kenmerken. Van vliegjes met uitstaande en gekrulde vleugeltjes tot diertjes met extra antennes op het hoofd en vreemd gevormde haren op hun segmenten. Doordat de insectjes zich binnen een dag of tien vermenigvuldigen en eenvoudig te kweken zijn, waren ze uitermate geschikt laboratoriumvolk.

Populatiegenetici gebruikten ze voor onderzoek naar de concurrentieverhoudingen tussen verschillende variëteiten. Mutatiedeskundigen onderwierpen de diertjes aan straling en chemicaliën teneinde de schadelijke effecten ervan op het organisme te bepalen. Moleculair-genetici brachten de chromosomen met de eigenschappen die erop liggen, in kaart. En fysiologen probeerden de stofwisselingsprocessen te ontrafelen die zich voltrekken in de slechts enkele millimeters grote vliegjes.

Maar wat, vroeg een deel van de onderzoekers zich na vele jaren studie af, hebben we aan al die informatie over een diertje dat zo mijlenver af staat van de mens? Wat heeft bijvoorbeeld de ligging van een gen op vliegenchromosoom-2, dat de vleugelvorming beïnvloedt, te maken met spierdystrofie in de mens?

'De meeste onderzoekers dachten: we moeten maar eens ophouden met die fruitvlieg', zegt hoogleraar immunologie prof. dr. Hans Clevers van het Academisch Ziekenhuis Utrecht. 'Alleen de populatiegenetici zagen er nog wat in, maar de moleculair-genetici hadden het gevoel dat er toch weinig relatie was tussen de fruitvlieg en hogere organismen.'

Behalve voor puur genetisch of populatie-genetische doeleinden was er in Nederland ook geen overweldigende kennis op het terrein van het fruitvliegje. Voor dr. Roel Nusse, nu werkzaam aan de medische faculteit van de Stanford-universiteit bij San Francisco, was dit een bijkomstige reden om Nederland de rug toe te keren. Tot over zijn oren zit hij in het onderzoek naar het erfelijk materiaal van de fruitvlieg.

Nusse: 'De renaissance van de fruitvlieg is begonnen toen in de jaren zeventig onderzoekers die geïnteresseerd waren in ontwikkelingsbiologie, het diertje als een van hun modellen kozen. Hun inspanningen en die van hun volgelingen hebben uiteindelijk geleid tot een Nobelprijs in 1995. Pas toen onderzoekers eind jaren zeventig in de embryonale ontwikkeling van fruitvliegjes doken, stuitten ze op heel wat overeenkomsten tussen deze insecten en hogere organismen.'

Sinds enige maanden is de fruitvlieg extra in de belangstelling gekomen, want genenjager Venter heeft er zijn oog op laten vallen. Venter is de onbetwiste kampioen als het gaat om het ophelderen van het DNA van micro-organismen, dieren en mensen. In zijn The Institute for Genomic Research (TIGR) in Maryland staan vele machines dag in dag uit te stampen om erfelijk materiaal te identificeren.

Steeds bedenkt Venter nieuwe methoden om nog sneller het ultieme doel te bereiken dat de internationale onderzoekswereld zich heeft gesteld: het ophelderen van het totale menselijke genenpakket, bestaande uit drieënhalf miljard paar bouwsteentjes. Met een nieuwe, bij TIGR ontwikkelde methode - de shotgun strategy - wil Venter vele miljoenen willekeurige (en elkaar overlappende) stukjes van het menselijk genoom analyseren en als een puzzel in elkaar zetten.

Om zijn systeem te testen, waarmee binnen drie jaar en tegen concurrerende prijzen het hele menselijk erfelijk materiaal kan zijn opgehelderd, heeft Venter gekozen voor het genoom van het fruitvliegje. Want daarvan is in de loop der decennia al zoveel bekend geworden dat hij zijn bevindingen direct kan ijken met bestaande kennis over Drosophila. Bovendien, zo motiveert Venter z'n keuze, is de fruitvlieg een belangrijk modelorganisme.

'Het zou fantastisch zijn als het totale Drosophila-genoom inderdaad binnen een jaar bekend zou zijn', zegt Nusse. 'Er is op dit moment geen organisme dat zich kan meten met de fruitvlieg. De fruitvlieg-wereld was niet zo georganiseerd als de onderzoekers van de worm C. elegans, waarvan het genoom al wel is opgehelderd. Maar dat is nu, zeker door de aandacht van Venter, aan het veranderen.'

T OEN IN de jaren tachtig de kloneringstechnieken het genetisch onderzoek en vooral het vinden van genetische overeenkomsten tussen verschillende organismen een enorme stimulans gaven, ontdekten onderzoekers clusters van genen die zowel te vinden zijn in fruitvliegen als in muizen en mensen. De ontdekking van een set van bepaalde genen in vliegen en ook padden, was begin jaren tachtig een doorbraak bij het begrijpen van de ontwikkeling van eicel tot volledig embryo.

Deze genen spelen een rol bij de segmentering van het lichaam van voor naar achter. Ze blijken echter wijd verbreid in het dierenrijk voor te komen. In al die organismen liggen die genen achter elkaar op één stukje erfelijk materiaal.

Cruciaal daarbij zijn bepaalde eiwitten die zich aan het erfelijk materiaal kunnen binden en bewerkstelligen dat de ontwikkelingsgenen na elkaar worden aangeschakeld. Zo worden de opeenvolgende segmenten gevormd. Fouten in het aflezen van die genen kunnen er bij het fruitvliegje toe leiden dat het dier pootjes op de kop krijgt in plaats van antennes of dat het een extra paar vleugels krijgt.

Nusse: 'Genen die bij de fruitvlieg segmentatie veroorzaken, zie je terug in hogere organismen. Als je ze daar uitschakelt - zoals kan in speciaal daarvoor gekweekte knock out-muizen - ontstaan er bijvoorbeeld defecten aan de ruggenwervels. Dat heeft ook iets met segmentatie te maken. Een ander gen, dat een rol speelt bij het maken van het primitieve vliegenhartje, blijkt bij muizen en mensen ook betrokken te zijn bij een verstoring van de bouw van het hart in het embryo.'

Het meest tot de verbeelding spreken echter genen die in de fruitvlieg de ontwikkeling van het embryo coördineren en in hogere diersoorten kunnen leiden tot kanker. Zo heeft Nusse een Drosophila-versie geisoleerd van een menselijk borstkanker-gen. En de Utrechtse immunoloog Clevers werkt sinds begin jaren negentig aan genen die zowel bij vliegen als padden en mensen signalen doorgeven van de buitenkant van cellen naar de binnenkant.

'Dezelfde genen die bij fruitvliegen de aanmaak van vleugels reguleren, bepalen in padden of er een kop wordt gevormd en in zoogdieren of cellen van het immuunsysteem zich kunnen ontwikkelen. In darmcellen echter, kunnen ze een ongebreidelde celgroei doen ontstaan.' Het uiterst eenvoudige afweersysteem van fruitvliegen, dat onderscheid kan maken tussen 'eigen' en 'vreemd', blijkt toch elementen te bevatten die ook deel uitmaken van het immuunsysteem van hogere organismen.

'Gebieden uit het biologische onderzoek die aanvankelijk erg van elkaar verschilden, zoals het muizen-, vliegen-, kanker- en immunologische onderzoek, komen nu samen', constateert Clevers. Mechanismen van bijvoorbeeld celdeling en de inrichting van het embryo lijken in veel diersoorten op elkaar. In feite niet zo verbazingwekkend, ook al hebben maar weinig onderzoekers dat ooit vermoed.

'Overeenkomsten tussen menselijke genen die een rol spelen bij kanker en mutaties in fruitvliegen, lijken opzienbarend, maar zijn achteraf gezien niet zo gek', zegt Nusse. 'Alle vormen van leven zijn immers van elkaar afgeleid. Het is nu een beetje op de achtergrond geraakt, maar de genetische code - waarmee de informatie van het erfelijk materiaal wordt omgezet in eiwitten - is voor alle levende organismen dezelfde. Van de eenvoudigste bacterie tot de mens.'

Alleen subtiele veranderingen in het erfelijk materiaal leidden in de loop der evolutie tot nieuwe variëteiten en soorten. Zo is er een mutatie in een bepaald gen dat een fruitvliegje vier vleugels geeft in plaats van de gebruikelijke twee. Vlinders echter hebben standaard vier vleugels. Het is aannemelijk dat wat in de fruitvlieg een genetische afwijking was, in de vlinder de normale toestand is geworden.

Nusse is ervan overtuigd dat er een kernmechanisme is dat als een soort blauwdruk voor de ontwikkeling van het embryo identiek is voor alle diersoorten. 'Daarop zijn allerlei variaties gekomen, die uiteindelijk het verschil bepalen tussen vliegen en muizen. Maar je kunt je voorstellen dat bepaalde basismechanismen, zoals de celdeling, geconserveerd zijn in alle organismen.

'Nu we, met moderne genetische technieken, veel gerichter en specifieker kunnen kijken, kunnen we die overeenkomsten waarnemen. Dat brengt de fruitvlieg, waarvan wat mutaties betreft al zo verschrikkelijk veel bekend is, terug in het centrum van de belangstelling.'

Maarten Evenblij

Meer over