DE ATLAS VAN DE MENS ZIT NOG VOL WITTE PLEKKEN

'Een keerpunt', noemde het tijdschrift Nature in september zijn gids van het menselijk erfelijk materiaal. Maar The Genome Directory is een incompleet werk, omdat nog lang niet alles over onze genen bekend is....

'EEN ATLAS van onszelf'.

Zo presenteerde het wetenschappelijke tijdschrift Nature eind september met enige trots een speciale bijlage, The Genome Directory. Ze biedt de lezer een eerste blik op het erfelijk materiaal van de mens, het genoom.

Het supplement van 379 pagina's is een soort telefoongids van het menselijk DNA geworden, een compilatie van duizenden en duizenden losse DNA-fragmenten en miljoenen DNA-bouwstenen. 'Een keerpunt in ons begrip van het menselijk genoom', aldus Nature.

Maar dr G. van Ommen, hoogleraar antropogenetica aan de Rijksuniversiteit Leiden, reageert wat nuchterder. Hij coördineert het genoomonderzoek in Europa als vice-voorzitter van HUGO, de Human Genome Organisation, een internationaal samenwerkingsverband van 'genkarteerders'.

'Het is eerder een glossy voor op de borreltafel dan een boekwerk dat genoom-onderzoekers intensief gaan gebruiken. Die werken tegenwoordig niet meer met papier. Ze maken gebruik van elektronische databanken; anders valt de gigantische hoeveelheid informatie die momenteel loskomt, niet meer te behappen.'

Er is nog een probleem met de DNA-telefoongids van Nature, zegt Van Ommen. 'Er staat wel heel veel in, maar wat het allemaal betekent, is een volgende vraag. De DNA-reeksen die nu staan beschreven, moeten voor een belangrijk deel nog genetisch informatief worden gemaakt. Definiëren ze inderdaad allemaal verschillende genen, zijn het DNA-fragmenten die misschien afkomstig zijn van een zelfde gen, of van verschillende varianten van zo'n gen? Dat moeten we verder uitzoeken.'

De stortvloed van fragmentarische gegevens over het menselijk DNA in databanken is het resultaat van de sterk geautomatiseerde wijze van werken in de Amerikaanse genoom-laboratoria. Daar spugen 'DNA-robots' aan de lopende band eindeloze reeksen uit van de vier DNA-letters A, C, G en T, die staan voor de vier verschillende DNA-bouwstenen (of DNA-basen).

Deze wijze van beschrijving van het menselijk DNA werd een jaar of vijf geleden geïntroduceerd door de Amerikaanse onderzoeker Craig Venter. Het DNA, dat opgeslagen ligt op de chromosomen in de kern van alle lichaamscellen, bevat de genetische codes voor de aanmaak van alle mogelijke soorten eiwitten, waaruit de lichaamscellen zijn opgebouwd. Deze codes worden afgelezen door RNA-moleculen, die de DNA-streng aftasten op zoek naar bruikbare informatie. Die wordt in de vorm van 'boodschapper-RNA' overgebracht naar de eiwit-assemblagepunten elders in de cel.

Door dit boodschapper-RNA te onderscheppen en te ontcijferen, kan de onderzoeker de code achterhalen van het oorspronkelijke gen. Zo krijgt hij een directe blik op de genen die de functie van een bepaalde cel bepalen.

Voor een eerste identificatie van de verschillende genen die per celtype tot expressie komen (bijvoorbeeld: genen voor ooglens-eiwitten in een oogcel), is het niet nodig de volledige volgorde van alle DNA-bouwstenen van het gen te bepalen. De beschrijving van een klein stukje DNA, van twee- tot driehonderd basen lang, is vaak al genoeg om het gen te identificeren - zoals in een liedbundel waarvan de inhoudsopgave alleen de beginregels van de verzamelde liederen vermeldt. De identificerende beginregels van de genen worden EST's genoemd: voor expressed sequence tags.

The Genome Directory van Nature bevat een overzicht van bijna 300 duizend van zulke EST's. 175 Duizend EST's zijn afkomstig van Venters onderneming The Institute for Genomic Research (TIGR), 120 duizend komen uit de 'publieke' databank dbEST, die al meer dan 200 duizend EST's bevat.

Bovendien is een zogeheten fysieke kaart van het genoom opgenomen, die Franse en Amerikaanse onderzoekers hebben samengesteld. Op deze kaart zijn op regelmatige afstand van elkaar 'piketpaaltjes' (of sequence tagged sites) in het genoom geplaatst, die het de onderzoekers mogelijk maken te bepalen waar ze zich precies bevinden in het drie miljard basen tellende menselijk genoom. De kaart, die driekwart van het genoom omspande, is intussen uitgebreid en omvat nu 95 procent van het totale genoom, aldus Science van 22 december.

De EST's in The Genome Directory definiëren tienduizend al eerder ontdekte menselijke genen en twintigduizend nog onbekende, op een totaal geschat aantal van tachtigduizend. Ongeveer 40 procent van de nu bekende genen blijkt te maken te hebben met basale cellulaire processen als stofwisseling, energiehuishouding, celstructuur en celdeling; 22 procent houdt verband met de eiwitsynthese in de cel en 12 procent met de communicatieprocessen tussen cellen.

Van Ommen vergelijkt de EST-databank met een vuistdik telefoonboek met hiaten, een gids waarvan de kolommen en de spaties tussen de letters grotendeels nog niet zijn vastgesteld. Van echt lezen in het boek van het menselijk genoom kan dus nog geen sprake zijn. 'We moeten al die informatie nog interpreteren, er motieven in herkennen. Pas daarna kunnen we iets meer zeggen over de functie van een bepaald gen.'

Deze functionele interpretatie van het menselijk genoom wordt krachtig geholpen door de kennis die wordt verzameld over de genomen van andere organismen, van gist, het fruitvliegje, het zandraket-plantje en de nematode Caenorhabditis elegans tot aan de muis en de kogelvis, de Japanse Fugu, een van de oudste gewervelde dieren op aarde.

Van Ommen: 'Met name de kartering van C. elegans heeft enorm veel biologische kennis opgeleverd over het genoom. Dit nietige diertje telt exact 1192 lichaamscellen, waarvan de ontwikkelingsgang vanaf het allereerste begin tot aan de volwassenheid al eerder vrij volledig in beeld was gebracht. Die kennis wordt nu gekoppeld aan de genetische informatie, zodat daaruit functionele inzichten kunnen worden gedestilleerd.

'En de Fugu heeft het voordeel dat zijn genoom geweldig is ''ingedikt''. Het is tien maal zo klein als het genoom van muis of mens. Niet doordat er tien maal minder genen in zitten of doordat die genen tien maal zo klein zouden zijn, maar doordat ze veel compacter zijn gebouwd.

'Menselijke genen zijn vaak groot tot zeer groot. Het gen voor de spierziekte van Duchenne bestaat uit tweeëneenhalf miljoen basen. Het menselijke gen voor de ziekte van Huntington telt 180 duizend basen. Het Duchenne-gen in de kogelvis is maar 180 duizend basen lang en dat voor Huntington 24 duizend. Dat maakt het ons veel makkelijker om het te bewerken en te bestuderen.

'Een andere mogelijkheid van zo'n compact genoom is dat een menselijk gen dat met een EST is gedefinieerd, in de Fugu is op te sporen. Vervolgens kun je in het Fugu-genoom gaan speuren naar aanpalende genen die de functie van het tussengelegen gen beïnvloeden. In het menselijk genoom liggen zulke genen vaak veel verder weg, waardoor je ze veel moeilijker vindt.

'Door over te stappen op de Fugu kun je met weinig experimenten vaak grote afstanden in het genoom van de mens overbruggen. Het aardige van de evolutie is namelijk dat genen die ''bij elkaar horen'' ook over miljoenen jaren van ontwikkeling toch vaak in dezelfde volgorde zijn blijven liggen.'

Van Ommen is niet bevreesd dat de enorme hoeveelheid genetische informatie die momenteel wordt gegenereerd en in databanken opgeslagen, een onhanteerbare brij wordt waar op den duur niemand meer wijs uit kan. 'Oké, het is een andere manier van wetenschap bedrijven dan vroeger, toen je à la Popper uitging van een bepaalde hypothese en die in een experiment ging toetsen.

'Critici verwijten genoom-onderzoekers wel eens dat ze eigenlijk niet meer dan postzegelverzamelaars zijn, die alleen maar steeds meer van hetzelfde bij elkaar brengen. Maar op zo'n nieuw gebied als dit zul je, net als in de vroegere anatomie of zoals Linnaeus met zijn flora, toch eerst een aantal dingen in kaart moeten brengen en vastleggen alvorens je met hypotheses aan de slag kunt. Het heeft weinig zin rond te blijven draaien in het kleine kringetje van het genoom waar je al wat van weet dank zij vergelijkende studies met bijvoorbeeld de muis', aldus Van Ommen.

HIJ VOORZIET dat het genetisch-biologisch onderzoek steeds meer zal verschuiven van in vitro (laboratoriumglaswerk) en in vivo (proefdier) naar in silico. 'Het functionele biologische onderzoek zal in de toekomst steeds vaker achter de computer gebeuren, door vergelijking van de structurele en functionele informatie uit de genomen van allerlei organismen.

'De natuur is altijd zuinig geweest en heeft in de evolutie van de soorten steeds dezelfde bouwstenen gebruikt, ze alleen anders gerangschikt en aangewend. Hoe meer je weet over aanmaak en opbouw van eiwitten, des te meer functionele informatie je kunt verwerven. Eind volgend jaar zal het totale genoom van bakkersgist beschreven zijn. Dat gaat ons een volle schatkist aan nieuwe genetische informatie opleveren.'

Het belang van het immense HUGO-project, dat tegen 2005 voltooid zal kunnen zijn, is volgens Van Ommen niet zozeer dat met een menselijk genoom dat van A tot Z is beschreven nu ook de zeldzaamste erfelijke ziekte direct met gentherapie te lijf zal kunnen worden gegaan.

'Wat ik veel eerder verwacht is dat de functionele kennis die we over het menselijk genoom verwerven, naast de inzichten die we nodig hebben voor de ontwikkeling van gentherapie, nieuwe farmacologische aangrijpingspunten voor een meer doelgerichte ''conventionele'' therapie zal opleveren.'

Hij geeft als voorbeeld het gen dat betrokken is bij de ziekte van Huntington. Na een tien jaar durende zoektocht kon het in 1993 eindelijk beschreven worden.

Van Ommen: 'Zeer onlangs hebben onderzoekers een nieuw eiwit ontdekt dat een wisselwerking met het eindprodukt van het Huntington-gen aangaat. Daar zou je geneesmiddelen op kunnen loslaten om te kijken of de te sterke wisselwerking waarvan bij de ziekte sprake is, te onderdrukken valt.

'Kennis van het genoom is dus in principe bruikbaar om de processen die zich in de cel afspelen, op een geheel nieuwe manier van buiten af te beïnvloeden. Over 25 jaar zal blijken dat het HUGO-project dat nu gaande is, een enorme vooruitgang heeft bewerkstelligd in wat je zou kunnen noemen: de moleculaire geneeskunde.'

Gerbrand Feenstra

Meer over