Migraine is ook een kwestie van genen

De opvattingen over aard en oorzaak van migraine zijn aan het verschuiven. Volgens nieuwe inzichten is de ziekte een gevolg van een verstoorde calcium-balans in de hersencellen....

DE FARMACEUTISCHE multinational GlaxoWellcome durfde het vorige week aan, de levering van zijn migraine-medicijn Migril definitief te staken. Het middel, op basis van het oude vertrouwde ergotamine, heeft volgens het bedrijf te veel schadelijke effecten. Bovendien is er het risico dat ergotamine juist hoofdpijn veroorzaakt.

Met enige kwaaie wil kan men de stap van het bedrijf beschouwen als extra promotie voor Glaxo's succesvolle migraine-middel Imigran, dat sinds 1991 in Nederland op de markt is. Daar is echter geen sprake van.

In zijn bekendmaking verwijst de onderneming de gebruikers van Migril keurig naar de huisarts of de neuroloog om de vervolgmedicatie te bespreken. 'Een ongeëvenaard voorbeeld van een eerlijke en nette manier om een geneesmiddel uit de handel te nemen', juicht het Pharmaceutisch Weekblad van 10 oktober dan ook.

Imigran (sumatriptan) is het eerste van een reeks nieuwe middelen om een migraine-aanval af te breken. Deze 'triptans' zijn allemaal zogenoemde serotonine-agonisten, die inwerken op bepaalde receptoren voor de neurotransmitter serotonine op de bloedvaten en de zenuwvezels in de hersenen. Ze compenseren op die manier het relatieve tekort aan lichaamseigen serotonine dat bij migraine-patiënten bestaat. De triptans passen zo in de theorie dat migraine hoofdzakelijk een aandoening is die berust op een verstoorde serotonine-huishouding in de hersenen.

Maar nieuwe gegevens van onderzoekers van de Rijksuniversiteit Leiden doen de vraag rijzen of deze theorie wel de juiste is. Genetisch onderzoek wijst erop dat de fundamentele oorzaak van migraine waarschijnlijk ergens anders ligt. Niet de serotonine-huishouding in de hersenen is de primaire oorzaak, maar een verstoorde calcium-balans in de hersencellen, als gevolg van bepaalde defecten aan het calcium-ionkanaal in de celmembraan waardoor calcium-ionen de hersencel binnengaan.

De instroom van calcium in de hersencellen is een voorwaarde voor de uitscheiding van serotonine, en een defect aan het calcium-kanaal veroorzaakt een verstoring van dit proces, waardoor een migraine-aanval optreedt, is de gedachte van moleculair bioloog dr. R. Ophoff. Afgelopen woensdag promoveerde hij aan de Leidse universiteit op zijn onderzoek naar de genetische grondslag van erfelijke en niet-erfelijke vormen van migraine.

Ophoff en collega's wisten vorig jaar in samenwerking met neurologen van het Academisch Ziekenhuis Leiden onder aanvoering van drs. G. Terwindt het gen te vinden dat betrokken is bij een zeldzame, ernstige vorm van erfelijke migraine, de familiaire hemiplegische migraine (of FHM).

Het gen bleek een eiwit te coderen dat het hoofdbestanddeel vormt van de calcium-ionkanalen in de wand van hersencellen. Mutaties in het gen, zo stelden de Leidse onderzoekers vast, leiden onder meer tot de familiair voorkomende vorm van migraine met tijdelijke verlammingsverschijnselen.

0 EZE VONDST riep de vraag op of het gen ook een rol speelt bij de 'gewone' vormen van migraine. Een onderzoek door Ophoff en collega's in Duitsland bij 26 Duitse families met één of meer leden die aan migraine lijden, leverde drie jaar geleden (toen het FHM-gen nog niet was geïsoleerd) al een eerste aanwijzing op voor de betrokkenheid van het gen bij 'gewone' migraine.

Vervolgonderzoek onder 36 Nederlandse families bevestigt het verband, zo blijkt uit Ophoffs proefschrift. De kans dat een vader of moeder met migraine zonen of dochters hebben die ook aan deze ziekte lijden, is duidelijk verhoogd. Dat geldt met name voor migraine die met aura-verschijnselen - stoornissen in het zien of in de spraak - gepaard gaat. Voor migraine zonder aura is de rol van een erfelijke factor veel minder sterk.

Ophoff berekent dat het FHM-gen op chromosoom negentien verantwoordelijk is voor tweederde van de gevallen waarin er sprake is van een genetisch bepaalde vatbaarheid voor migraine. Het FHM-gen verklaart dus niet álle gevallen van 'gewone' migraine - net zo min als het de enige oorzaak is van de familiaire hemiplegische migraine. Daar moet op zijn minst nog een tweede gen op een ander chromosoom bij betrokken zijn, zo is uit het eerdere FHM-onderzoek bekend.

Is er dus wél sprake van een zekere mate van erfelijke vatbaarheid voor de gewone migrainevormen, erfelijkheid is zeker niet de allesbepalende factor. Met name het zwakke verband bij migraine zonder aura-verschijnselen, betoogt Ophoff, wijst erop dat ook omgevingsfactoren een rol spelen bij het optreden van de aandoening.

0 AT ER precies aan de hand is met het FHM-gen bij patiënten met de niet-erfelijke vormen van migraine, moet ook nog worden uitgezocht. Ophoff en collega's bereiden proeven voor met transgene muizen die worden voorzien van specifieke mutaties in het FHM-gen, of die het gen helemaal missen. Die moeten uitwijzen wat de exacte gevolgen zijn van de mutaties in het gen of van de afwezigheid van dit stukje erfelijk materiaal.

Intussen heeft de nieuwe opvatting van migraine als een 'kanaalziekte' (een aandoening die ontstaat door een of ander defect aan een ionen-kanaal - in dit geval het calcium-kanaal) de basis gelegd voor het begrijpen waarom magnesium kan helpen migraine-aanvallen te voorkómen.

De Duitse migraine-onderzoeker A. Peikert en collega's vonden vorig jaar bewijs dat een onderhoudstherapie met magnesium het aantal migraine-aanvallen per maand met 40 procent kan verminderen. De verklaring kan zijn, aldus Ophoff in zijn proefschrift, dat het in chemisch opzicht aan calcium verwante magnesium net als calcium zelf, gebruik maakt van de calcium-kanalen.

Wellicht biedt het inzicht in migraine als een aandoening van het calcium-kanaal ook aanknopingspunten voor nieuw te ontwerpen medicijnen, die de ontregeling van de calcium-balans in de hersencellen corrigeren. Die zouden dan kunnen worden uitgetest op de transgene muizen.

Ironisch genoeg bestaat er al een medicijn dat iets aan de calcium-huishouding in de hersenen doet: flunarizine (Sibelium), een zogenoemde calcium-antagonist, die onder meer is geregistreerd voor de behandeling van migraine. Maar dit medicijn heeft zoveel bijwerkingen, dat het alleen wordt voorgeschreven aan patiënten met veel en zware migraine-aanvallen die op geen enkele andere manier te voorkomen of te verhelpen zijn.

Gerbrand Feenstra

Meer over